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Ritardo mentale ed epidemiologia del X fragile

Ritardo mentale è un termine generico che sottintende vari gradi di deficit mentale dovuti alle cause più disparate, dalla predisposizione genetica a fattori ambientali. Non che la semantica sia utile per chi ne soffre ma è fondamentale per lo sviluppo di trattamenti idonei; in alcuni casi il deficit congenito è conseguenza di mutazioni genetiche (sebbene a carico di geni diversi) e in altri essere il risultato di feto-tossine ambientali che vanno dall'inquinamento industriale a tossine naturali fino ad infezioni virali (ma anche batteriche, fungine, etc) spesso innocue per gli adulti ma temibili per il feto.
E' evidente quindi che qualunque considerazione su questo argomento imponga il definire in modo specifico il campo di indagine. In ambito genetico una delle cause più note è rappresentata dalla sindrome del (cromosoma) X fragile. Senza addentrarci troppo in ambito citogenetico questa sindrome è facilmente identificabile a causa della presenza di "strozzature" sul cromosoma X in metafase, alterazioni che coincidono con il gene FMR1 e che sono dovute a microamplificazioni delle triplette nucleotidiche che codificano per un determinato aminoacido (vedere qui per una descrizione generale). FMR1 codifica per una proteina necessaria per il corretto sviluppo cerebrale ed è fortunatamente estremamente adattabile strutturalmente nel senso che continua a funzionare correttamente anche in presenza di un alto numero di ripetizioni dell'aminoacido amplificato. La popolazione normale contiene da 5 a 40 ripetizioni, i portatori di una pre-mutazione hanno fra 55 e 200 triplette, mentre nella cosidetta zona grigia le triplette variano da 45 a 54.
Due considerazioni:
  • la presenza di ripetizioni facilita nuove variazioni (in positivo o negativo) nel numero di triplette a causa dello scivolamento (replication slippage) durante la fase di duplicazione del DNA; 
  • La proteina FMR1 contentente un numero di amplificazioni superiore ad una certa soglia  smette di funzionare.
Questo implica che tanto maggiore è il numero di ripetizioni e tanto maggiore è la probabilità che durante la divisione meiotica si accumulino ulteriori amplificazioni destabilizzanti la proteina. Un individuo portatore di FMR1 "pre-mutato", di per sé assolutamente sano, è più a rischio di generare una cellula germinale con una copia del gene manifestamente difettosa. Altra conseguenza è che essendo il gene localizzato sul cromosoma X la sindrome colpisce in prevalenza i maschi; i maschi hanno una sola copia del gene per cellula e se questa unica copia è difettosa ... .

Fatte queste premesse è di particolare interesse il risultato di uno studio che ha sfruttato l'enorme quantità di dati forniti dal Wisconsin Longitudinal Study (WLS) raccolti nell'arco degli ultimi 50 anni (non a caso chiamato "Happy Days"). Il gruppo coordinato da Masha Seitzer della University of Wisconsin ha utilizzato questi dati per monitorare l'evoluzione di diversi aspetti (carriera, vita, salute, educazione) correlandola con la genetica, di circa 10 mila diplomati nel Wisconsin a partire dal 1957. I dati, pubblicati a giugno 2012 su American Journal of Human Genetics, indicano che la prevalenza della pre-mutazione era di 1/151 nelle donne e di 1/468 negli uomini e l'allele della "zona grigia" era presente con frequenza di 1/35 e 1/42 nelle donne e negli uomini, rispettivamente.
Nota. Con prevalenza si intende la frequenza in una data popolazione, mentre con incidenza ci si riferisce ai nuovi casi
Una frequenza inaspettatamente alta, seconda solo a quella osservata in Israele. All'estremo opposto abbiamo gli asiatici che hanno la frequenza minore. Dato non casuale vista l'alta eterogeneità genetica negli asiatici e l'alta omogeneità genetica fra gli ebrei israeliani.

"Lo studio conferma che ci sono rischi per la salute associati alla pre-mutazione", spiega Seltzer. "Le persone con la pre-mutazione hanno una maggiore probabilità di problemi neurologici e riproduttivi. Il che equivale a dire che esiste un problema di salute pubblica, prevedibile attraverso il monitoraggio dei portatori, rendendoli consapevoli del rischio aggiunto di generare progenie malata."
 Un dato questo importante per le implicazioni di salute pubblica (e quindi dei costi prospettici) con impatto diverso a seconda del grado di omogeneità della popolazione.


 Fonte
- Fragile X gene’s prevalence suggests broader health risk
University of Wisconsin, news

Prevalence of CGG expansions of the FMR1 gene in a US population-based sample
Seltzer MM et al, Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2012 Jul;159B(5):589-97

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