A distanza di alcune settimane dalla decisione della rivista scientifica PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences) di ritirare l'articolo di Mariano Barbacid con i risultati della regressione, in modelli animali, del tumore al pancreas, vediamo di mettere alcuni puntini sulle "i".
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| Image credit: NCI |
La "retraction" non è avvenuta per la scoperta di gravi errori nello studio o peggio di una volontà di dolo da parte dell'autore, tale da alterare la qualità scientifica dello studio. La causa è molto più prosaica, ma nondimeno importante, è si basa sulla omessa dichiarazione dell'esistenza di un potenziale conflitto di interessi (nota che viene aggiunta solitamente in calce all'articolo, prima della bibliografia); conflitto basato sul fatto che Barbacid ha fondato nel 2024 una Biotech (Vega Oncotargets) creata per sviluppare e valorizzare commercialmente una terapia sperimentale contro l'adenocarcinoma duttale pancreatico.
Omessa dichiarazione che non inficia i risultati dello studio ma che è un vulnus nella trasparenza che deve sempre essere associata ad uno studio scientifico.
Lo studio aveva generato un'enorme eco mediatica mondiale poiché annunciava l'eliminazione completa del tumore al pancreas nei topi attraverso una terapia combinata di tre farmaci mirati contro la proteina mutata KRAS.
Il tumore del pancreas è uno dei tumori più difficili da trattare. Oltre a crescere rapidamente, presenta tre caratteristiche che limitano l'efficacia delle terapie:
- mutazioni del gene KRAS;
- un microambiente tumorale estremamente fibrotico, che ostacola la penetrazione dei farmaci;
- una notevole capacità delle cellule tumorali di sviluppare resistenza.
Per molti anni, l'inibizione diretta di KRAS è stata considerata quasi impossibile ("non druggable") soprattutto nelle mutazioni più frequenti del pancreas.
L'idea alla base dello studio.
Il gruppo di Barbacid non ha cercato di bloccare un singolo bersaglio molecolare. Ha invece ipotizzato che il tumore sopravvivesse grazie a diverse vie di segnalazione ridondanti.
La strategia consisteva quindi nel colpire contemporaneamente tre nodi fondamentali della cascata di segnalazione attivata da KRAS. Per raggiungere questo scopo il trattamento consisteva nell'utilizzare in contemporanea:
- un inibitore di RAF;
- un inibitore di MEK;
- un inibitore di EGFR
così da impedire alle cellule tumorali di riattivare la proliferazione attraverso vie alternative.
I test sugli animali sono stati molto rigorosi e complementari. I modelli utilizzati sono stati:
- topi geneticamente modificati che sviluppano spontaneamente tumori pancreatici;
- xenotrapianti derivati direttamente da pazienti (Patient-Derived Xenografts, PDX);
- varie linee cellulari tumorali.
I risultati principali sono riassumibili in:
- Regressione quasi completa dei tumori. Nei modelli murini i tumori diminuivano rapidamente fino a non essere più rilevabili e le recidive erano rare o molto ritardate dopo la sospensione del trattamento.
- Il problema della resistenza ai farmaci sembrava qui essere trascurabile. La sopravvivenza degli animali aumentava considerevolmente
- Risposta osservata anche nei tumori derivati da pazienti (PDX).
- Buona tollerabilità. Gli animali trattatati mantenevano il peso corporeo, non mostravano effetti collaterali incompatibili con il trattamento.
Importante tuttavia evitare interpretazioni eccessivamente ottimistiche. Lo studio non dimostrava infatti la guarigione del tumore pancreatico nell'uomo, l'efficacia clinica e l'assenza di effetti tossici nell'essere umano (questo perché non si tratta di uno studio clinico ma di uno studio su animali, quindi propedeutico ad iniziare la sperimentazione clinica.
Dal punto di vista biologico, il contributo principale dello studio è aver mostrato che una soppressione coordinata di più nodi della via di segnalazione di KRAS può produrre regressioni profonde e durature del tumore pancreatico in modelli animali, superando in parte il problema della resistenza che ha limitato molte terapie mirate precedenti.
Questo non equivale a una "cura del cancro del pancreas", ma rappresenta un'importante prova di principio che potrebbe orientare lo sviluppo di futuri studi clinici. Proprio perché i risultati preclinici erano considerati di grande interesse, la vicenda della ritrattazione ha avuto ampia risonanza: il dibattito ha riguardato soprattutto la trasparenza nella comunicazione dei conflitti di interesse, non una smentita dei dati sperimentali disponibili
Nota in calce. Non posso tuttavia esimermi dallo stigmatizzare la solita attitudine dei media a rilanciare l'articolo anche e soprattutto in funzione della "malattia" (benigna) di cui è affetto Mariano Barbacid. Malattia fra virgolette perché si tratta di una "voglia" estesa sul volto (angioma rubino) ma che per i media pareva contare quasi più dei risultati.
Fonte
- RETRACTED: A targeted combination therapy achieves effective pancreatic cancer regression and prevents tumor resistance
Vasiliki Liaki et al, (2025) PNAS
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