I farmaci "psichedelici". Una risorsa di cui però si ignora il meccanismo di azione

[articolo del 2024 aggiornato 04/2026]

Ne ho scritto in passato (a partire dall'approvazione della ketamina come antidepressivo) quindi non dico nulla di nuovo citando gli studi in dirittura d'arrivo su farmaci derivati da molecole con attività non solo psicotropa ma psichedelica (vedi i funghi allucinogeni). Studi mirati a verificare l'efficacia del trattamento (riduzione dei sintomi) senza però che sia compreso a fondo il loro meccanismo d'azione cerebrale.

Illustration by Kasia Bojanowska

Il tutto nasce dall'utilizzo (plurisecolare se non millenario) da parte di alcune culture di droghe naturali a scopi rituali e terapeutici. Esempi in tal senso sono la psilocibina (da funghi allucinogeni), la mescalina (presente nel peyote, una pianta succulenta del Messico), l'ibogaina (estratta dalla corteccia di un arbusto centro-africano). 

Libro in cui si tratta, con piglio giornalistico/antropologico delle 4 principali piante con attività psicotropa (credit: Amazon)

Già alla fine degli anni '50 si iniziarono studi per determinare in modo rigoroso il loro potenziale terapeutico come antidepressivi, che però vennero in gran parte terminati quando queste e altri allucinogeni sintetici (ketamina, LSD, MDMA, ...) quando queste sostanze furono vietate o sottoposte a forte controllo nella maggior parte dei paesi. 

Si è dovuto attendere l’inizio degli anni 2000 per nuovi studi clinici che confermarono sia il potenziale terapeutico che la possibilità di usare versioni modificate di queste molecole, depauperate della loro attività allucinogena così da evitare rischio dipendenze e abusi.

Il 2019 ha segnato un momento importante di queste sperimentazioni quando una variante della ketamina (più sicura e priva di effetti allucinogeni) ha ricevuto il via libera da parte della FDA come  trattamento per il disturbo da stress traumatico (PTSD). Lo scorso maggio (2023) l'Oregon ha aperto il suo primo centro di trattamento per la somministrazione di psilocibina, risultato però di un percorso diverso cioè della decisione dello Stato di legalizzarla (la psilocibina rimane invece illegale negli altri stati). Negli ultimi mesi una organizzazione di ricerca senza scopo di lucro ha chiesto formalmente alla FDA l'approvazione della MDMA (nota anche come ecstasy) per il PTSD in base a due studi che ne hanno evidenziato la capacità, previa somministrazione sotto stretto controllo, di ridurre i sintomi più velocemente di altri trattamenti oggi disponibili.

Ci sono però alcune ombre in questi risultato legati sia ai limiti della sperimentazione animale per farmaci ad uso psichiatrico che (conseguenza del precedente e dei forti vincoli nel loro utilizzo sugli umani) le grandi lacune nella conoscenza del meccanismo d'azione di MDMA e di altre sostanze psichedeliche. Il recente cambiamento normativo che ha reso "più semplice" usare/studiare queste droghe sugli umani aiuterà a fare luce su alcuni meccanismi ma ci vorranno anni per avere un quadro paragonabile a quello dei farmaci non psichiatrici approvati. La comprensione del meccanismo del farmaco è inoltre un passaggio obbligato per disegnare molecole che mantengono la funzione terapeutica ma più sicure e private della loro componente allucinogena.

Alcune informazioni aggiuntive.

Da un punto di vista farmacologico, la parola “psichedelico” si riferisce storicamente a molecole con attività allucinogena (ad es. psilocibina, LSD, etc) che si legano ad uno dei vari recettori della serotonina chiamato 5-HT2A presente sulla superficie dei neuroni. Sebbene tale definizione non includa sostanze come ketamina o l’ibogaina, queste droghe sono spesso raggruppate insieme alle sostanze psichedeliche sia negli articoli di ricerca che sui media. Perfino il tetraidrocannabinolo, il principio attivo della cannabis, è talvolta catalogato come sostanza psichedelica. Va da sé che il permanere di tale definizione vaga, combinata con la mancanza di reagenti e protocolli standardizzati, può rendere difficile per i ricercatori confrontare il loro lavoro con quello pubblicato da altri colleghi.

Aggiungiamo poi il fatto che sostanze "psichedeliche" come ketamina e MDMA, sono funzionalmente "sporchi" perché interagiscono con molti tipi di neuroni e molecole nel cervello. Perfino gli psichedelici classici (LSD e psilocibina) interagiscono, anche, con recettori diversi dal 5-HT2A.

La recente "promozione" della ketamina da anestetico veterinario, (mal)usato come droga da party dagli umani, a farmaco antidepressivo è conseguenza della sua capacità di legare e bloccare il recettore NMDA, recettore ionotropico del glutammato presente sulla membrana dei neuroni e che gioca un ruolo essenziale nella plasticità sinaptica e nel consolidamento della memoria. Con il blocco si innesca una serie di eventi molecolari che, in modo inatteso (vale a dire non previsto dalle conoscenze precedenti), contrastano lo stato depressivo. Alcuni studi hanno ipotizzato che il tutto sia conseguenza dell'azione di un prodotto di degradazione della ketamina che va a legare a un recettore non ancora identificato.

Un recente articolo ha provato che la ketamina può rimanere intrappolata nel recettore NMDA e sopprimere, in alcune regioni del cervello, l’attività del recettore fino a 24 ore, il che potrebbe spiegare la potenza e velocità del suo effetto rispetto ai classici antidepressivi.

Alcuni ipotizzando che tutte le droghe "psichedeliche" potrebbero avere qualcosa in comune, anche se non utilizzano il recettore della serotonina. Una conferma in questa direzione viene da studi che hanno mostrato che tutte queste sostanze si legano (anche) al recettore di un fattore di segnalazione cerebrale noto come fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), coinvolto nella crescita dei neuroni e nel ricablaggio del cervello.

Vero che anche gli antidepressivi classici, come il Prozac (fluoxetina), si legano al recettore, ma il legame è fino a 1000 volte più debole rispetto agli psichedelici, il che spiega perché uno sembri migliorare i sintomi in poche ore, mentre gli altri richiedano molti mesi.

In verità sebbene non tutti i ricercatori concordano con il ruolo prominente del recettore BDNF, vi è accordo sul fatto che le droghe psichedeliche aumentino la plasticità cerebrale, consentendo ai dendriti e agli assoni che formano i circuiti neurali di diversificarsi e creare nuove connessioni. La plasticità potrebbe aiutare una persona depressa a vedere il mondo in un modo diverso, o aiutare una persona con PTSD a disconnettere i propri ricordi traumatici da una risposta di paura. Vero però che la plasticità in sé e per sé non è necessariamente una buona cosa: ci sono buone ragioni per cui il cablaggio del cervello si sviluppa in questo modo e mantiene connessioni tra esperienze ed effetti.

Ad esempio alcune condizioni patologiche come autismo e schizofrenia, potrebbero (talvolta) derivare da un’eccessiva plasticità del cervello. Inoltre, tutti i tipi di droga, comprese la cocaina e le anfetamine, possono indurre una sorta di plasticità e tutto noi conosciamo l'effetto negativo (fisico e psichico) indotto da queste sostanza.

Forse la ketamina induce un particolare tipo di plasticità che consente ai neuroni di regolare la loro attività di fronte a uno stimolo che normalmente li influenzerebbe in un certo modo. A differenza dei meccanismi di plasticità che rafforzano o indeboliscono specifiche connessioni neuronali durante l’apprendimento e la memoria, questa plasticità omeostatica consente ai neuroni di combattere contro fattori che cercano di cambiarli. In questo modo, la ketamina potrebbe fornire al cervello gli strumenti di cui ha bisogno per mantenere uno stato sano. Se questo meccanismo si rivelasse vero, la ketamina potrebbe servire da “Stele di Rosetta” per comprendere come funzionano altre sostanze psichedeliche.

Altri scienziati, tuttavia, non pensano affatto che le sostanze psichedeliche influenzino direttamente la plasticità. Piuttosto, potrebbero sbloccare qualcosa noto come metaplasticità, rendendo i neuroni più suscettibili a uno stimolo che induce plasticità, ad esempio un ormone. Questa teoria darebbe maggiore importanza ad altri fattori – l’interazione sociale, per esempio, o la rivisitazione di un ricordo traumatico – nel rimodellare i neuroni e formare nuove connessioni.

In un esperimento di somministrazione ai topi di queste sostanze (MDMA, ibogaina, LSD, ketamina o psilocibina) si sono osservati risultati comportamentali interessanti. I topi trattati sono diventati più disposti a dormire in uno scompartimento con altri (chiaro segno di riduzione di stress) e l’effetto è durato per settimane. Poiché i topi adulti non tendono a cambiare il loro comportamento sociale, la scoperta suggerisce che i farmaci psichedelici sono stati in grado di riaprire il “periodo critico”, la fase in cui i topi giovani imparano ad associare la socialità a qualcosa di positivo. Nello stesso studio si è  anche scoperto che i neuroni degli animali trattati hanno iniziato a esprimere un insieme di geni coinvolti nel rimodellamento della matrice extracellulare, una zona che che funge da “malta” tra i neuroni: il rimodernamento libera i dendriti e gli assoni dando loro la capacità di formare nuove connessioni.

Ma proprio come la plasticità, troppa metaplasticità potrebbe essere dannosa “fondendo il cervello”: rompendo i circuiti neurali guadagnati con fatica, causando convulsioni e amnesia e distruggendo la capacità di apprendere. 

Questi studi potrebbero portare innovazione anche in aree apparentemente diverse della neurofisiologia. I ricercatori stanno verificando se nei topi queste sostanze riescano ad aprirealtri periodi critici. L’apertura di un periodo critico nella corteccia motoria, ad esempio, potrebbe allungare il periodo di tempo in cui le persone che hanno avuto un ictus possono trarre beneficio dalla terapia fisica. Le sostanze psichedeliche potrebbero aiutare le persone a recuperare i sensi perduti o indeboliti oltre il breve intervallo temporale oggi accettato per iniziare una terapia di recupero.

Se però il contesto è essenziale, l’esperienza allucinogena stessa potrebbe essere necessaria per aprire i periodi critici sopra citati.

Vero anche che l'esketamina, la versione modificata della ketamina approvata per la terapia antidepressiva (necessita di dosaggio molto inferiori e questo evita gli effetti collaterali della droga), non è inferiore alla ketamina per cui è possibile agire sulla riduzione degli effetti allucinogeni.

Non è necessario ingerire un farmaco per avere un cambiamento neurochimico, abbiamo continuamente cambiamenti neurochimici causati dalla nostra esperienza e la psicoterapia stessa funziona (anche) attraverso l'indizione di cambiamenti epigenetici.

Ecco allora che forse il farmaco potrebbe semplicemente migliorare la capacità della terapia di cambiare permanentemente la prospettiva di una persona. Una ipotesi non condivisa da altri ricercatori secondo i quali gli effetti diretti delle sostanze psichedeliche sul cervello sono parte fondamentale della loro efficacia terapeutica.

Tra i problemi della sperimentazione clinica in ambito psichiatrico il ben noto "effetto placebo" che (a differenza delle malattie in altri distretti corporei) può da solo rendere conto dell'80% dell'effetto terapeutico.

L'effetto placebo lo si osserva nei gruppi di controllo in doppio cieco dove sia il medico che il paziente non sanno se la "pillola" è un farmaco o un placebo. Chiaramente il problema diventa ancora più importante se il trattamento farmacologico è associato ad un effetto intenso che palesa immediatamente al paziente cosa ha ricevuto. Per cercare di minimizzare questi condizionamenti la FDA ha approvato un sistema per gli studi sull’MDMA in cui gli psichiatri, che non sono coinvolti nella somministrazione della terapia, valutano il miglioramento dei sintomi di ogni persona senza sapere chi ha ricevuto il farmaco.

Una misurazione del problema placebo viene dai ricercatori di Heifets Labs che hanno sviluppato un modo  per quantificare l’intensità dell’effetto placebo; il team di ricerca ha testato la ketamina su persone sottoposte a intervento chirurgico che erano state messe sotto anestesia e incapaci di sperimentare gli effetti dissociativi del farmaco. Le persone che escono dall’intervento chirurgico spesso sperimentano sintomi di depressione accentuati. Ma i ricercatori hanno scoperto che, indipendentemente dal fatto che un paziente avesse ricevuto ketamina o un placebo, i suoi sintomi miglioravano se pensavano che avrebbero potuto assumere il farmaco: l’aspettativa stessa di ricevere il farmaco stesso avrebbe potuto migliorare il loro umore.

Articolo precedente sul tema "Il farmaco psichedelico che spegne la PTSD" oppure clicca sul tag "psichedelici" a fondo pagina

Articolo che indaga sul meccanismo delle sostanze psichedeliche:

- An international mega-analysis of psychedelic drug effects on brain circuit function

M. Girn at al. (2026) Nature Medicine

Ketamina. Anestetico, droga, antidepressivo e ... probabile causa morte di Matthew Perry

Tempo fa ho descritto il più recente esempio di drug-repurposing, il processo con cui una sostanza usata per tutt'altri fini viene ripensata, previa modifica della molecola o del dosaggio, come farmaco per malattie "orfane", prive cioè di adeguati strumenti terapeutici.

"Lo sballo chimico dei Rave party e la terapia anti-depressiva"

La ketamina è una molecola nata come anestetico per gli animali, divenuta poi droga "ricreativa" (termine che detesto in quanto fuorviante) e infine (anche) preziosa risorsa per il trattamento della depressione resistente alle terapie standard.

Credit: Verywell / JR Bee

È di questi giorni la notizia che il compianto attore Matthew Perry era diventato dipendente dalla ketamina nell'ultimo mese di vita e che la sua morte per annegamento sia direttamente riconducibile ad una paralisi causata dalla droga. Una notizia che rinforza una nozione che dovrebbe essere ovvia: qualunque farmaco, specie quelli ad alto rischio (oppiacei, etc) va usato sotto attento monitoraggio medico e l'abuso "ricreativo" non porta mai ad esiti felici.

Image: The Independent

Vale quindi la pena usare l'articolo odierno per riassumere quello che si sa sui meccanismi con cui la ketamina esplica la sua azione.

La ketamina agisce principalmente bloccando i recettori N-metil-D-aspartato (NMDA) nel cervello, di tipo eccitatorio, il cui funzionamento è essenziale per la normale funzione cerebrale. Inibendo questi recettori, questa molecola produce effetti anestetici e analgesici.

In aggiunta a questa azione si è scoperto che la ketamina interagisce con altri recettori e vie nervose, tra cui i recettori degli oppioidi, sistemi monoaminergici e i canali del calcio voltaggio-dipendenti.

I principali effetti della ketamina comprendono (a seconda del dosaggio) l'azione antidepressiva a lungo termine, eccitazione ed euforia, effetti dissociativi fino ad arrivare ad allucinazioni.

Effetti antidepressivi

Il blocco del recettore NMDA porta a un rapido aumento dei livelli di glutammato (neurotrasmettitore eccitatorio) che attiva i recettori AMPA, promuovendo la plasticità sinaptica e la formazione di nuove connessioni neurali. Altra conseguenza del blocco dei recettori NMDA l'innesco di una cascata di cambiamenti biochimici che causano una maggiore produzione di BDNF ("fattore neurotrofico derivato dal cervello"), vero motore della neuroplasticità il cui aumento è associato al miglioramento dell'umore e delle funzioni cognitive.

La ketamina inibisce l'attivazione ripetuta della abenula laterale (LHb), una regione del cervello associata a emozioni negative e depressione. Questo è il meccanismo principale che spiega il suo rapido e duraturo effetto antidepressivo.

Allucinazioni / Effetti dissociativi

Il blocco dei recettori NMDA (che hanno un ruolo chiave nell'integrazione delle informazioni sensoriali) può provocare un blocco della normale elaborazione sensoriale, portando a effetti dissociativi e allucinazioni.

Anche l'aumento dei livelli di glutammato, con l'anomala attivazione di altri recettori, contribuisce ad anomalie percettive.

Paralisi muscolare e analgesia

Anche qui ad essere coinvolto è il blocco del recettore NMDA, data la sua centralità nella trasmissione dei segnali nel sistema nervoso centrale.

A dosi basse la ketamina produce uno stato di ipnosi lieve, sollievo dal dolore e alterazioni delle percezioni visive e uditive.

Aumentando la dose può comparire un effetto dissociativo (noto come k-hole), cioè l’illusione di essere separati dall’ambiente esterno o da se stessi. In questa fase è presente anche blanda paralisi muscolare che, associata ad altre situazioni (essere in una vasca) può avere effetti nefasti.

A differenza di altri anestetici (tipo gli oppiacei) la ketamina non sopprime i riflessi respiratori. Possono però presentarsi effetti collaterali come aumento del battito cardiaco, vertigini, nausea e sogni vividi. 

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"Allucinazioni". Un classico di Oliver Sacks

Funghi allucinogeni per trattare la dipendenza da alcol?

Negli ultimi anni si sono accesi i riflettori sul potenziale utilizzo terapeutico di alcune droghe (naturali o sintetiche) per la terapia in ambito psichiatrico o nelle dipendenze.

Vi rimando sull'argomento ai precedenti articoli sulla ketamina (approvata per la depressione resistente ai farmaci) e sugli allucinogeni in generale.

Ultimo arrivato è uno studio (pubblicato su Brain) che mostra le prospettive di utilizzo della psilocibina, il principio attivo dei funghi allucinogeni, per il trattamento della dipendenza da alcol.

image from myscience.org

Nell'articolo gli autori riportano l'analisi dell'espressione di alcuni geni, noti per essere coinvolti nella dipendenza da alcol, in un'area del cervello chiamata nucleus accumbens. Questa regione svolge un ruolo centrale nella dipendenza, collegando le sensazioni piacevoli della droga alla motivazione a cercarla e ad assumerla.

Tra i dati ottenuti quello forse più inatteso è la lateralizzazione cerebrale negli effetti della psilocibina, con una modificazione dell'espressione di alcuni geni (aumento o diminuzione) nella parte sinistra o destra del nucleus accumbens.

Il nucleus accumbens (NAc) diviso nella parte sinistra e destra, e anteriore/posteriore.

Per verificarne gli effetti i ricercatori hanno iniettato la psilocibina nel NAc di ratti anestetizzati, per valutarne gli effetti sull'espressione genica e in particolare nella produzione dei recettori delle molecole alla base del circuito della ricompensa. Da qui la scoperta della diminuzione dell'espressione dei recettori 5HT-2A della serotonina) solo nel NAc sinistro e, cosa ancora più interessante, un effetto che provocava il dimezzamento dell'assunzione spontanea di alcol (effetto assente se la psilocibina veniva iniettata nel NAc destro).

Gli effetti allucinogeni della psilocibina sono legati alla sua azione sui recettori della serotonina 5-HT2A che vengono iperprodotti dopo l'assunzione.

Prova finale per dimostrare il coinvolgimento di questi recettori 5-HT2A, misurare gli effetti della psilocibina sul consumo di alcol dopo averli "inattivati" usando un bloccante specifico come la ketanserina. A conferma della predizione l'infusione del bloccante nel NAc sinistro eliminava l'effetto di riduzione dell'alcol mentre nessun cambiamento avveniva dopo infusione nel NAc destro.

Tra gli effetti fisiologici indotti dalla psilocibina, l'aumentata espressione nel NAc di ratti alcolizzati, dei recettori della dopamina D2. Poiché sappiamo già che nella dipendenza da alcol, sia gli animali che gli esseri umani mostrano una diminuzione dell’espressione dei recettori D2, questi risultati potrebbero anche spiegare come faccia la psilocibina a contrastare la dipendenza: ripristinando l’espressione di questi recettori.

Il prossimo passo sarà quello di mappare la lateralizzazione degli effetti in modo più preciso e verificare se può essere generalizzata ad altri psichedelici (LSD, DMT, ecc.). In un futuro prossimo si potranno sviluppare trattamenti mirati al NAc mediati da questo allucinogeno per gli alcolisti che non riescono a resistere al richiamo dell'alcol.

Fonte

- Psilocybin reduces alcohol self-administration via selective left nucleus accumbens activation in rats.

Jérôme Jeanblanc et al, (2024) Brain

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La cannabis provoca una alterazione quali-quantitativa del recettore della dopamina

Una delle certezze mediche, purtroppo troppo spesso minimizzata, è che chi consuma cannabis in modo continuativo manifesta sul lungo periodo deficit comportamentali, compromettendo la normale capacità di giudizio e autocontrollo.

Nota. Nonostante l'essere considerata una droga leggera e molto alla moda (basta vedere il numero di film, in Italia quelli di Salvatores, in cui i personaggi ne fanno uso), spacciata come innocua, è bene ricordare che secondo i dati del National Institute of Drug Abuse statunitense circa il 9% degli individui che utilizzano per la prima volta cannabis ne diventeranno dipendenti, con numeri che salgono al 17% per chi inizia da adolescente e supera il 25% per chi la consuma giornalmente.

L'effetto è ascrivibile ad una alterazione delle funzioni dopaminergiche; più in dettaglio si tratterebbe di una disfunzione neuroadattativa indotta dal THC (il principio attivo della cannabis), che ricalca quanto avviene nei modelli animali con l'eccessiva attivazione del recettore eteromerico della dopamina, D1/D2.
Tuttavia poco si conosceva sui meccanismi molecolari alla base di tale somiglianza funzionale.

Uno studio recente chiarisce come l'assunzione cronica di THC aumenti sia il numero di neuroni che esprimono il recettore eteromerico D1/D2 che il numero di eteromeri all'interno dei singoli neuroni nella parte del cervello nota come striato. Le conseguenze a valle, a livello cellulare, sono nell'attivazione dei segnali basati sul calcio e l'inibizione di quelli basati sul cAMP.
Particolarmente interessante l'effetto del cannabidiolo, capace di attenuare buona parte (ma non tutte) le alterazioni indotte dal THC.

Il cannabidiolo è la seconda sostanza più abbondante nella cannabis dopo il THC. A differenza di questa, però, il CBD non è psicoattivo, non crea assuefazione e possiede notevoli capacità rilassanti, antinfiammatorie e antidolorifiche; per questa ragione ha indicazioni nel combattere gli effetti collaterali causati dal THC.

Riassumendo, i dati recenti sottolineano la centralità del recettore eteromerico D1/D2 nei disturbi comportamentali legati all'uso di cannabis

Articolo precedente sul tema --> Fumare troppa erba causa deficit di dopamina

Fonte
- Δ9-Tetrahydrocannabinol Increases Dopamine D1-D2 Receptor Heteromer and Elicits Phenotypic Reprogramming in Adult Primate Striatal Neurons

A. Hasbi et al, iScience 2019

Cannabis e rischio sindrome bipolare nei giovani

Torniamo sul tema cannabis con uno studio pubblicato dalla università di Warwick (UK) che evidenzia una correlazione tra il suo utilizzo nella fase adolescenziale e l'aumentato rischio di sviluppare sintomi bipolari dopo alcuni anni.

Tra i sintomi sviluppati vi è la ipomania, un disturbo dell'umore caratterizzato da fasi di esaltazione e riduzione del bisogno di sonno privo però della componente psicotica tipica del disturbo bipolare vero e proprio. Non di meno l'ipomania può avere un significativo impatto nella vita quotidiana specialmente in una fase della vita (sia che si stiano completando gli studi che si sia all'inizio della carriera lavorativa) in cui è importante l'autocontrollo e la capacità di pianificare.

credit: bristol.ac.uk

La correlazione è emersa dall'analisi dei dati forniti da un imponente studio epidemiologico noto come "Avon Longitudinal Study of Parents and Children" (in breve "Children of the 90s") focalizzato su 14500 famiglie nell'area di Briston. La raccolta dati, iniziata nel biennio 1990-91 su 14 mila donne  gravide, è continuata negli anni seguendo il nucleo familiare sia attraverso esami sanitari periodici che con questionari anonimizzati compilati da ciascun individuo partecipante.

Studi del genere sono una miniera di informazioni "nascoste" (sanitarie e sociali), che aspettano di essere scoperte dalle analisi retroattive alla ricerca di eventi causa-effetto.

Il lavoro del team coordinato da Daniel Smith si è focalizzato sulla ricerca di (eventuali) effetti sul medio lungo periodo dell'utilizzo di sostanze psicotrope come quelle contenute nella cannabis. Si è così scoperto che l'assunzione di cannabis 2-3 volte alla settimana durante l'adolescenza si correla alla comparsa dei sintomi dell'ipomania negli anni successivi. Non solo. I dati indicano anche l'esistenza di una relazione dose-risposta, per cui un maggiore utilizzo aumentava il rischio, anche se in misura meno marcata di quello associato alla "semplice" assunzione.

La cannabis è una delle sostanze illegali più utilizzate nei paesi occidentali, catalogata spesso come "sostanza di uso ricreativo" e ampiamente celebrata al cinema (a mia memoria praticamente ogni film di Salvatores ha personaggi che la utilizzano) e nella musica.

Se a questo si somma che circa il 9,5% della popolazione USA e il 2,6% di quella UK afferma di farne un uso abituale (un ragazzo italiano su cinque afferma di averla usata almeno una volta nell'ultimo anno) si capisce l'importanza del monitoraggio degli effetti sul medio periodo.

Il tema è alquanto complesso e non permette risposte univoche come insegna l'utilizzo "legale" della cannabis per alleviare i sintomi di alcune particolari forme di sindromi bipolari (vedi healthline.com e referenze annesse) per non parlare del suo utilizzo, anche qui legale (in molti paesi) ed etico, come sostituto degli oppiacei in alcune patologie croniche o terminali.
Il punto centrale sollevato dallo studio inglese è diverso ed è l'effetto predisponente ad alterazioni comportamentali in soggetti sani che l'abbiano assunta in modo continuativo in una fase critica dello sviluppo quale è l'adolescenza.

Articoli precedenti sul tema --> "Cannabis"

Fonte

- Cannabis Use and Hypomania in Young People: A Prospective Analysis.

Marwaha S et al, (2017) Schizophr Bull. 

Fumare troppa "erba" provoca un deficit di dopamina

Il precedente articolo sulla cannabis ha sollevato alcune domande sull'annosa questione della effettiva capacità di questa droga di indurre dipendenza come avviene con altre sostanze.

Sebbene l'esistenza di una dipendenza da erba sia da sempre negata con veemenza (in genere dai fruitori ...), i dati oggi disponibili vanno nella direzione opposta, cioè che l'erba non solo ha un effetto sul funzionamento cerebrale (come ovvio che sia essendo una sostanza psicotropa) ma produce anche uno stato di dipendenza, meno accentuato è vero rispetto ad altre sostanze ma nondimeno presente.
Del resto le crisi di astinenza non sono tutte uguali; il "craving" (lo stimolo, o in alcuni casi la necessità "fisica", che attiva un comportamento proattivo di ricerca) per una certa sostanza, presenta intensità e modalità diverse a seconda della sostanza, dipendente dalle vie neuronali che va ad alterare. Le manifestazioni possono andare da un profondo stato di malessere fisico e psichico (esempi classici sono l'astinenza da eroina e alcol) ad un malessere più psicologico (ma sempre di origine "organica") come nel caso della cocaina. Che i sintomi siano ansia, depressione, irritabilità, stato confusionale o vere e proprie crisi di astinenza (con manifestazioni fisiche molto importanti) è solo correlato a cosa e come il principio attivo va ad alterare.

La sindrome da astinenza da Coca Cola è una riprova di quanto anche bevande innocue ma contenenti sostanze psicotrope siano in grado di indurre (in casi estremi di assunzione ripetuta) fenomeni di dipendenza. Dipendenza qui indotta da caffeina (e forse zuccheri) e non certo dagli alcaloidi delle foglie di coca (assenti nella miscela da almeno un secolo).

Generalizzando al massimo possiamo dire che ogni sostanza o stimolo che agisce sul circuito cerebrale della ricompensa (non solo sostanze chimiche quindi ma anche sesso e gioco d'azzardo) è in grado di attivare un comportamento volto a "ricercare" l'agente stimolante, una volta che l'effetto della precedente "dose" sia scomparso.
Tornando al caso cannabis, nessuno ha mai messo in dubbio che sotto il suo effetto le persone siano più predisposte a fare cose alquanto stupide, ma in genere si è sempre minimizzato l'effetto o le conseguenze sul lungo periodo. Non per reale volontà di occultamento ma perché si tratta di effetti meno potenti o evidenti rispetto a quelli indotti da altre droghe (oppiacei, metanfetamine, alcol, ...). Stesso discorso sui potenziali effetti a lungo termine a carico delle capacità cognitive.

Quali sono le evidenze scientifiche sul rischio dipendenza da cannabis?

Le ricerche condotte sul tema negli ultimi anni hanno permesso di illuminare molte zone d'ombra, nello specifico il legame tra un uso intensivo di cannabis e la diminuzione del livello di dopamina nel cervello. Un aspetto questo importante in quanto uno squilibrio nella dopamina produce una serie di effetti a cascata come il calo nell'efficienza mnemonica, nelle capacità di attenzione e di problem-solving (abilità a risolvere problemi).
La dopamina è il neurotrasmettitore chiave del sistema di ricompensa cerebrale, la cui attività è alla base della nostra sopravvivenza non solo come individui ma come specie: tutte le attività essenziali (cibo, sesso, e in generale qualunque cosa provochi uno stato di piacere e/o diminuisca l'ansia, che è poi lo stato di "ricerca inappagata di piacere"), passano direttamente o indirettamente attraverso la produzione di dopamina.

La dopamina fa molto altro ancora come dimostrano i sintomi associati alla sindrome del Parkinson conseguenza diretta della morte in massa dei neuroni dopaminergici.

La dopamina viene rilasciata dai terminali presinaptici di specifici neuroni in risposta a stimoli percepiti come piacevoli; mangiare una torta, fare sesso o assumere alcune sostanze neuroattive hanno come punto in comune il rilascio di dopamina. Questa è la ragione per cui non esitiamo a mangiare il nostro dolce preferito o cerchiamo di ripetere lo "sballo" del fine settimana.

Non è un luogo comune quello della ricerca del piacere. Si tratta di uno stimolo potente in quanto noi siamo programmati per questo; la selezione ha fatto in modo che ogni attività "positiva" (per l'organismo ma soprattutto per il successo come specie) fornisse una gratificazione immediata e lo stimolo a "ripeterla" quando l'effetto indotto fosse scomparso. Le droghe non fanno altro che attivare circuiti preesistenti che ovviamente esistono per tutt'altro motivo che per "sballare". Ne deriva che lo stimolo che induce "piacere" non potrà mai essere appagato se non temporaneamente. A questo si aggiunge un problema tipico di alcune droghe come gli oppiacei in cui, per ragioni fisiologiche, il fruitore non riuscirà mai a ripetere la sensazione provata la "prima volta", il che indurrà una sensazione crescente di desiderio inappagato. Vasco Rossi, una persona al di sopra di ogni sospetto in quanto a perbenismo disse tempo fa "... bisogna imparare subito a divertirsi senza, anche perché prima o poi bisogna farlo per forza".

L'uso eccessivo di sostanze psicotrope provoca uno squilibrio nei livelli fisiologici di dopamina in aree del cervello come il corpo striato, che ha un ruolo centrale nella pianificazione e nella modulazione dei movimenti e in una varietà di processi cognitivi. Una minore funzionalità del corpo striato produce non a caso un calo delle performance motorie e cognitive.

Due vie fondamentali: dopaminergica (centri del piacere e ricompensa) e serotoninergica (umore, memoria, ossessioni

Per sintetizzare il tutto in una frase: il THC - il principio attivo della cannabis - ha una azione stimolante sui neuroni dopaminergici e questo spiega il suo effetto "piacevole". Se la stimolazione è ripetuta si genera uno squilibrio cronico e questa è la causa dei suoi effetti negativi sul lungo periodo.

Gli studi

Alcuni studi possono aiutare a contestualizzare quanto ho scritto nei paragrafi precedenti mostrando le conseguenze di un uso cronico di cannabis.

THC

Particolarmente interessante il lavoro pubblicato sulla rivista Molecular Psychiatry in cui i ricercatori hanno quantificato, mediante tomografia ad emissione di positroni (PET),  il livello di dopamina nel corpo striato di 11 pazienti con dimostrata dipendenza da cannabis. Per monitorare la effettiva produzione di dopamina, i volontari sono stati analizzati prima e dopo aver ricevuto per via orale una dose di amfetamina, una sostanza capace di stimolare il rilascio di dopamina. Se confrontati con i soggetti di controllo le persone con dipendenza mostravano livelli ridotti di dopamina, una chiara indicazione della minore capacità di rispondere allo stimolo dopaminergico.
Test cognitivi condotti in parallelo mostravano che le persone con dipendenza avevano punteggi peggiori dei controlli sia nella funzionalità mnemonica che nella capacità di mantenere l'attenzione. La ridotta produzione di dopamina nei consumatori cronici si correla quindi ad una minore funzionalità cognitiva.
Il punto debole di questa analisi viene da un vizio metodologico, rilevato dagli stessi ricercatori con la frase "non è possibile affermare che vi sia una incontrovertibile relazione causale" tra l'uso di cannabis e il deficit di dopamina, dato che non si può escludere "che la ridotta produzione di dopamina  fosse una condizione preesistente invece che il risultato del consumo di cannabis".
Il problema è intrinseco alla tipologia dei test effettuati in quanto la prova definitiva la si sarebbe ottenuta solo comparando le performance nei test prima e dopo l'insorgenza della dipendenza, un test impossibile da fare per ovvi motivi etici.
D'altro canto se fosse vero che i soggetti avevano in partenza livelli di dopamina inferiori rispetto ai controlli, il dato rafforzerebbe il concetto espresso nell'articolo precedente sul fatto che alcune persone sono più predisposte di altre all'abuso di sostanze psicotrope (-->"Dipendenza da cannabis e depressione").

Per completare il quadro gli autori dello studio hanno misurato anche i livelli di glutammato, il più importante neurotrasmettitore eccitatorio, in una regione essenziale per la formazione della memoria nota come ippocampo. Lo studio nasce dalla conoscenza (ottenuta dall'analisi delle persone che soffrono di schizofrenia) che alti livelli di glutammato in questa regione si associano ad una riduzione di dopamina, e da qui la comparsa di sintomi psicotici. La domanda ovvia era: il consumo di cannabis può essere associato, almeno nei consumatori abituali, ad un rischio di schizofrenia?
Fortunatamente in questo caso la risposta è stata negativa o, per essere più precisi, non ci sono indizi scientificamente dimostrati in merito.

In conclusione per stimolare i circuiti centrati sulla dopamina non c'è niente di meglio (e più salutare) che una bella fetta di torta e lasciare l'utilizzo dell'erba a chi ha patologie per le quali il suo utilizzo non solo è sensato ma anche preferibile rispetto agli oppiacei.

Nota. Qualche settimana dopo avere scritto l'articolo è stato pubblicato uno studio sull'effetto combinato cannabis e nicotina, in cui si osserva che la nicotina minimizza i problemi di memorizzazione tipici della cannabis "pura". Un utile esempio che ci ricorda l'importanza di dissezionare ogni problema nelle sue componenti; nel caso del fumo di sigaretta il danno è legato ai prodotti della combustione che sono cancerogeni e non nella nicotina che ha una azione neurostimolante (sebbene il rischio dipendenza sia un utile memento per evitare abusi). Fonte UCL/news 

Prossimi articoli sul tema
--> "La cannabis usata in adolescenza porta un maggior rischio di disturbi bipolari"
--> "THC e alterazione nei recettori dopaminergici"

Fonti
- Deficits in striatal dopamine release in cannabis dependence
E van de Giessen et al, Molecular Psychiatry (2017) 22, pp. 68-75
- Imaging dopamine transmission in the frontal cortex
R Narendran et al, Molecular Psychiatry (2014) 19, 302-310
- Striatal and extrastriatal dopamine release measured with PET
M. Slifstein et al, Synapse (2010) 64(5): 350–362

Genetica della dipendenza da cannabis e depressione: due facce della stessa medaglia

Introduzione

La Montalcini lo aveva detto.

Peccato però che all'epoca la reazione fu una levata di scudi farcita di attacchi personali da parte di chi non solo era privo di titoli scientifici ma, soprattutto, si faceva vanto del dualismo crociano tra pensiero "alto" (lettere, filosofia, etc) e "basso" (le scienze in generale) visto come mero esercizio tecnico. Per dirla semplicemente era per molti inammissibile l'idea stessa che la biologia (e nello specifico la genetica) potesse avere un qualche ruolo nelle malattie e nella dipendenza "in quanto solo frutto di scelte individuali e/o causate dall'ambiente". 

Una corrente di pensiero quella antiscientifica da sempre maggioritaria in Italia innestatasi poi sulla perniciosa moda del politicamente corretto che soppesa ogni affermazione in base al rischio "discriminatorio". Un problema che viene esacerbato dalla pochezza dei media generalisti sempre più alla ricerca di "click" sui social (come si vede dai titoli  acchiappalettori) rispetto a quello che dovrebbe essere il loro vero ruolo: informare sui fatti e fornire a chi ne è privo gli strumenti per contestualizzare le informazioni. 

Cosa disse di così scandaloso la Montalcini? Che alcuni individui sono più predisposti di altri a sviluppare una dipendenza da sostanze psicotrope (droghe, alcol, fumo, etc).

Una affermazione che un qualunque studente impegnato nel corso di genetica-1 (ma anche un liceale) potrebbe spiegare pena l'immediata cacciata dall'aula d'esame.
Eppure la reazione mediatica fu che la Montalcini con tali affermazioni "marchiava" de facto le persone come "ineluttabilmente destinate a diventare tossicodipendenti" e come tale il concetto era discriminatorio e quindi da rigettare. Una risposta scomposta che veniva in primis da persone incapaci di distinguere sia le basi neurochimiche della dipendenza che concetti altrettanto elementari di epidemiologia e statistica.

Parlare di "predisposizione" infatti NON equivale a dire condanna certa ma maggiore probabilità che l'evento X si verifichi. Ovvio no?!

La predisposizione può essere ereditata dai genitori (e qui conta la cosiddetta "penetranza" genetica) oppure insorgere de novo a causa di neo-mutazioni o dalla formazione di neo-aplotipi conseguenti al riassortimento meiotico del genoma parentale. La combinazione di due alleli derivati dai genitori, "innocui" quando in singola copia, può fare comparire l'effetto (o al contrario scomparire) nei figli.

Di fatto tale "predisposizione" non è diversa rispetto a quella che nei soggetti portatori di mutazioni pre-oncogeniche nei geni BRCA1 e BRCA2 si associa al rischio, dimostrato, di sviluppare tumori all'ovaio o al seno. Se nel caso dei geni BRCA il rischio è molto elevato (superiore al 50 %) a causa del ruolo di questi geni nella riparazione del DNA, nel caso di altri geni il rischio incrementale è in genere nettamente inferiore ma nondimeno statisticamente evidente.

Il punto centrale alla base della negazione di genetica della predisposizione è che per troppe persone ancora oggi la dipendenza o in generale ogni problematica legata all'attività cerebrale e al comportamento riguardano un livello superiore dell'essere rispetto alla "mera materia" corporea. Evidentemente non è così come ben dimostra la neurochimica e lo studio delle neuroscienze in generale.

L'affermazione della Montalcini era quindi, da un punto di vista scientifico, innegabile e non avrebbe fatto sollevare nemmeno un sopracciglio di dubbio in qualunque consesso scientifico l'avesse espressa. Sicuramente la dipendenza da sostanze psicotrope è meno compresa rispetto alla predisposizione tumorale data la complessità dei circuiti neuronali che regolano i nostri comportamenti ma il principio è lo stesso. Studiare la neurochimica equivale a capire come agisce la sostanza X; nello specifico quale sia il bersaglio (diretto o indiretto) tra i vari recettori, neurotrasmettitori e canali di membrana (oltre che in quali cellule e distretti cerebrali).
Le sostanze psicotrope agiscono in modo specifico su uno o più circuiti neurali con una certa predilezione (non esclusiva) per l'area sinaptica. In molti casi è il "circuito della ricompensa" (centrato sul neurotrasmettitore dopamina) il bersaglio principale proprio per l'effetto "feel good" che provoca la dopamina.
Va da sé che se un circuito contiene una variante che lo rende più sensibile (ad esempio a causa di una maggiore affinità) ad una data sostanza "ambientale", il soggetto portatore avrà una diversa propensione a subirne gli effetti neurochimici. Al contrario l'assenza dello stimolo riduce fortemente il ricorso ad attività che in condizioni standard provocherebbero piacere (ad esempio i topi privi di recettori per gli endocannabinoidi fanno molto meno jogging sulla ruota e si sa che la corsa libera endorfine ed è per questo che molte persone hanno "bisogno" di correre tutti i giorni).

Questo spiega anche perché a parità di sigarette fumate nell'adolescenza, alcuni diventano fumatori ed altri no, e perché tra i primi alcuni non avranno grossi problemi nel decidere di smettere di fumare dall'oggi al domani mentre altri (a parità di motivazioni) proveranno a smettere ripetutamente nel corso della vita ma con esiti parziali o nulli.

Lo studio

Lo studio, pubblicato sulla rivista JAMA Psychiatry da un team della università di Yale, ha preso in esame il genoma di oltre 14 mila individui alla ricerca di varianti genetiche associabili alla dipendenza da cannabis (la pianta da cui si ricava la marijuana tra i cui principi attivi vi è il THC).

I componenti "attivi" della marijuana, noti come cannabinoidi, provocano indirettamente un incremento dei livelli di dopamina (neurotrasmettitore coinvolto tra le altre cose nel circuito della "ricompensa") attraverso il blocco funzionale del neurotrasmettitore GABA.

Cannabis (credit:
Cannabis Training
University)

In sintesi l'analisi genetica ha dimostrato che vi è una correlazione tra l'essere a rischio dipendenza da marijuana e il rischio della cosiddetta depressione maggiore. In altre parole chi ne fa uso è anche la persona che avrebbe avuto maggiori rischi di depressione cronica, indipendentemente dall'uso di droga.

Lo studio è uno dei primi ad avere identificato le varianti genetiche che aumentano significativamente il rischio dipendenza e deve molto, concettualmente, a quanto si è appreso negli anni sulla componente ereditaria, del rischio alcolismo. Rischio inteso, attenzione, come una maggiore tendenza a trovare "soddisfazione" nell'alcol (o in altre sostanze). Se una persona è più sensibile di un'altra all'effetto di una sostanza, la probabilità che la prima ne abusi (almeno nelle fasi iniziali di "non dipendenza") sarà maggiore.  Un esempio di gene le cui varianti modificano la predilezione per l'alcol (alias quanto si è propensi a bere) è β-Klotho, codificante per una proteina di membrana con effetti di "relay" tra la FGF21 e l'alcol nel sangue.

I risultati potrebbero anche spiegare perché le persone affette da schizofrenia sono molto meno propense ad usare cannabis (quest'ultima "anticipa" l'insorgere delle crisi) forse per la sovrapposizione di alcuni pathway neurochimici.

Particolarmente importanti saranno i dati sulle differenze genetiche tra i soggetti per i quali è stata diagnosticata dipendenza da cannabis e coloro che pur facendone uso non mostrano alcun segno di dipendenza. Per il momento si sa che alcuni dei geni le cui varianti sono "correlabili" alla dipendenza sono coinvolti nella regolazione dei livelli intracellulari di calcio, ione chiave della funzionalità sinaptica.

Il legame tra dipendenza, circuiti della ricompensa e predisposizione "parziale" è riassunto da questo frasi, estratte da una review pubblicata su Cell
(...) most drugs of abuse exert their initial reinforcing effects by activating reward circuits in the brain and that, while initial drug experimentation is largely a voluntary behavior, continued drug use impairs brain function by interfering with the capacity to exert self-control over drug-taking behaviors and rendering the brain more sensitive to stress and negative moods. Indeed, individuals with genetic vulnera- bilities, exposed to chronic stress, or suffering from comorbid psychiatric conditions, as well as those who abused drugs during early adolescence, are at greater risk of transitioning into the automatic and compulsive behaviors that characterize addiction  (...).

[Nora D. Volkow & Marisela Morales (2015), Cell]

Fonte
-  Genome-wide Association Study of Cannabis Dependence Severity, Novel Risk Variants, and Shared Genetic Risks
Richard Sherva, Qian Wang, Henry Kranzler, JAMA Psychiatry. 2016;73(5):472-480

- Genome-wide Significant Associations for Cannabis Dependence Severity
James T. R. Walters & Michael J. Owen, JAMA Psychiatry. 2016;73(5):443-444

- Further evidence found for causal links between cannabis and schizophrenia

  University of Bristol, news

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Chiusura doverosa la segnalazione (per chi non lo avesse ancora letto) del libro di Rita Levi-Montalcini

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Dormire poco aumenta la voglia di cibo spazzatura. La neurochimica spiega perché

E' noto da tempo che dormire poco fa male alla linea, oltre che all'efficienza cognitiva.

Qualunque sia il motivo che porta ad una riduzione continuativa delle ore di sonno quotidiane, la conseguenza sarà il cambiamento in peggio delle abitudini alimentari ed una tendenza ad ingrassare.

Niente di nuovo in questa frase essendo ben noto il legame tra mancanza di riposo, stress, aumento del livello di cortisolo e iperattivazione dei circuiti neurali preposti al " reward" che a sua volta porta a cercare "il piacere" associato a cibi gustosi (alias ipercalorici).

La novità è che ora, grazie ad uno studio pubblicato sulla rivista Sleep, si sta cominciando a capire nel dettaglio la biochimica di tale risposta. Una comprensione utile per ricercare soluzioni terapeutiche adeguate, particolarmente importanti in quei casi in cui la carenza di sonno non sia una conseguenza di una propensione ad una attiva vita notturna ma a chi per qualunque motivo sia costretto ad una vita che porta ad una riduzione del sonno.

Lo studio ha coinvolto 14 ventenni sani selezionati per la loro capacità di "resistere alle tentazioni" di cibi in genere altamente appetibili (come merendine, biscotti, patatine, caramelle, ...) dopo mangiato. Potrà sembrare un controsenso il voler mangiare cibi ipercalorici dopo un pranzo ma i dati sulla popolazione dicono il contrario: la maggior parte del cibo "inutile" e ipercalorico viene ingerito a stomaco pieno o in generale quando il corpo non ne avrebbe necessità.

Un campione ideale, quello dei giovani "non sensibili" alle lusinghe inutili del cibo, per lo studio del comportamento alimentare indotto dalla carenza di sonno (4,5 ore contro le 7,5 ore standard). Effetti dimostratisi particolarmente potenti nel tardo pomeriggio e nella prima serata, guarda caso quei momenti in cui l'assunzione di spuntini calorici si traduce più facilmente in un aumento di peso.

Durante il periodo del test i volontari hanno ricevuto tre pasti al giorno (9am, 2pm e 7pm) tali di modo che non ci fosse alcuna "necessità" fisiologica a cercare cibo negli altri momenti della giornata. 

Alla base di questa alterazione comportamentale ci sarebbe il sistema endocannabinoide (nello specifico il 2-arachidonoilglicerolo, alias 2-AG) bersaglio tra l'altro del principio attivo della marijuana che non a caso induce una fame incontrollabile.

Sia il 2-AG che il THC (principio attivo della cannabis) legano il recettore CB1-R con l'effetto di attivare i circuiti "della fame" lungo l'asse ipotalamico ipofisario. In generale la presenza di leptina (l'ormone della sazietà) limita fortemente la attivabilità di questo recettore; tuttavia in presenza di stress continuato si ha un aumento di 2-AG che supera il blocco della leptina. Risultato è la "voglia di cibo" anche quando si è sazi.

I livelli ematici di 2-AG sono in genere bassi durante la notte e tendono a salire con la veglia raggiungendo un picco nel primo pomeriggio. Un ritmo che però viene alterato nei soggetti privati del sonno in cui il livello di endocannabinoidi aumenta del 33 per cento, raggiunge il picco intorno alle 2 pm e rimane a quei livelli fino alle 9 pm! Una variazione che si associa da un punto di vista comportamentale ad un aumento del senso di fame e al desiderio di cibi calorici. Al quarto giorno di riduzione (attenzione NON privazione) delle ore di sonno rispetto alle 8 ore standard della prima parte del test, la resistenza intrinseca al cibo ipercalorico offerto loro a due ore di distanza dall'ultimo pasto è praticamente scomparsa.
Risultato è una assunzione preferenziale di circa il 50 per cento in più di calorie giornaliere. Un aumento che non è spiegabile con l'aumentato costo energetico di poche ore di veglia al giorno in più, che i ricercatori stimano in circa 17 calorie per ogni ora di veglia aggiuntiva fino al massimo cumulativo di 70 calorie nel caso del passaggio delle ore di sonno da 8 a 4. L'energia contenuta in 2-3 biscotti da colazione e quindi ben inferiore a quella realmente assunta dai volontari "stressati" pari a circa 300 calorie in più al giorno.

Più che sufficienti sul medio periodo per causare un aumento di peso evidente.

Nonostante i limiti intrinseci di uno studio di piccole dimensioni (e di breve durata) i risultati sono statisticamente significativi.

Morale? Più di tante diete spesso di dubbia efficacia, è meglio iniziare ripristinando nel proprio stile di vita le ore di sonno fisiologicamente necessarie.

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Fonte

-  Sleep Restriction Enhances the Daily Rhythm of Circulating Levels of Endocannabinoid 2-Arachidonoylglycerol

Erin C. Hanlon et al, Sleep (2016) 39(3), 653–664