Ketamina. Anestetico, droga, antidepressivo e ... probabile causa morte di Matthew Perry

Tempo fa ho descritto il più recente esempio di drug-repurposing, il processo con cui una sostanza usata per tutt'altri fini viene ripensata, previa modifica della molecola o del dosaggio, come farmaco per malattie "orfane", prive cioè di adeguati strumenti terapeutici.

"Lo sballo chimico dei Rave party e la terapia anti-depressiva"

La ketamina è una molecola nata come anestetico per gli animali, divenuta poi droga "ricreativa" (termine che detesto in quanto fuorviante) e infine (anche) preziosa risorsa per il trattamento della depressione resistente alle terapie standard.

Credit: Verywell / JR Bee

È di questi giorni la notizia che il compianto attore Matthew Perry era diventato dipendente dalla ketamina nell'ultimo mese di vita e che la sua morte per annegamento sia direttamente riconducibile ad una paralisi causata dalla droga. Una notizia che rinforza una nozione che dovrebbe essere ovvia: qualunque farmaco, specie quelli ad alto rischio (oppiacei, etc) va usato sotto attento monitoraggio medico e l'abuso "ricreativo" non porta mai ad esiti felici.

Image: The Independent

Vale quindi la pena usare l'articolo odierno per riassumere quello che si sa sui meccanismi con cui la ketamina esplica la sua azione.

La ketamina agisce principalmente bloccando i recettori N-metil-D-aspartato (NMDA) nel cervello, di tipo eccitatorio, il cui funzionamento è essenziale per la normale funzione cerebrale. Inibendo questi recettori, questa molecola produce effetti anestetici e analgesici.

In aggiunta a questa azione si è scoperto che la ketamina interagisce con altri recettori e vie nervose, tra cui i recettori degli oppioidi, sistemi monoaminergici e i canali del calcio voltaggio-dipendenti.

I principali effetti della ketamina comprendono (a seconda del dosaggio) l'azione antidepressiva a lungo termine, eccitazione ed euforia, effetti dissociativi fino ad arrivare ad allucinazioni.

Effetti antidepressivi

Il blocco del recettore NMDA porta a un rapido aumento dei livelli di glutammato (neurotrasmettitore eccitatorio) che attiva i recettori AMPA, promuovendo la plasticità sinaptica e la formazione di nuove connessioni neurali. Altra conseguenza del blocco dei recettori NMDA l'innesco di una cascata di cambiamenti biochimici che causano una maggiore produzione di BDNF ("fattore neurotrofico derivato dal cervello"), vero motore della neuroplasticità il cui aumento è associato al miglioramento dell'umore e delle funzioni cognitive.

La ketamina inibisce l'attivazione ripetuta della abenula laterale (LHb), una regione del cervello associata a emozioni negative e depressione. Questo è il meccanismo principale che spiega il suo rapido e duraturo effetto antidepressivo.

Allucinazioni / Effetti dissociativi

Il blocco dei recettori NMDA (che hanno un ruolo chiave nell'integrazione delle informazioni sensoriali) può provocare un blocco della normale elaborazione sensoriale, portando a effetti dissociativi e allucinazioni.

Anche l'aumento dei livelli di glutammato, con l'anomala attivazione di altri recettori, contribuisce ad anomalie percettive.

Paralisi muscolare e analgesia

Anche qui ad essere coinvolto è il blocco del recettore NMDA, data la sua centralità nella trasmissione dei segnali nel sistema nervoso centrale.

A dosi basse la ketamina produce uno stato di ipnosi lieve, sollievo dal dolore e alterazioni delle percezioni visive e uditive.

Aumentando la dose può comparire un effetto dissociativo (noto come k-hole), cioè l’illusione di essere separati dall’ambiente esterno o da se stessi. In questa fase è presente anche blanda paralisi muscolare che, associata ad altre situazioni (essere in una vasca) può avere effetti nefasti.

A differenza di altri anestetici (tipo gli oppiacei) la ketamina non sopprime i riflessi respiratori. Possono però presentarsi effetti collaterali come aumento del battito cardiaco, vertigini, nausea e sogni vividi. 

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"Allucinazioni". Un classico di Oliver Sacks