Dal lavoro di un team di ricercatori del Caltech emergono indizi sul potenziale collegamento funzionale tra le caratteristiche della flora batterica intestinale e il rischio di morbo di Parkinson (da qui in avanti userò PD, acronimo anglosassone per Parkinson Disease). In estrema sintesi, i cambiamenti nella composizione della flora batterica sono correlate e precedenti al deterioramento delle capacità motorie, uno dei marcatori diagnostici più precoci della malattia.
Il lavoro è stato pubblicato sul numero di dicembre della prestigiosa rivista Cell dal gruppo coordinato da Sarkis Mazmanian.
Morbo di Parkinson
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| Le aree più ricche di neuroni dopaminergici sono le più danneggiate nel Parkinson |
Il PD ha una prevalenza nella popolazione italiana sopra i 60 anni poco sotto al 2 % per un totale di 230 mila individui affetti; a livello globale il numero è intorno a 10 milioni con 1 milione solo negli USA (numeri destinati a cresce con l'invecchiamento della popolazione anche in aree finora "risparmiate" ma solo perché l'aspettativa di vita media è inferiore alla età media di esordio del PD). Numeri alla mano il PD è la seconda malattia neurodegenerativa in termini di frequenza e ha un impatto economico e sociale nettamente superiore a quello delle patologie neoplastiche in quanto è una malattia invalidante, non curabile e con lungo decorso (quindi ad alto carico assistenziale).
Tra le manifestazioni esterne tipiche del PD vi sono tremori e difficoltà a camminare mentre a livello cellulare si possono osservare aggregati proteici ricchi di alfa-sinucleina (αSyn) sia a livello cerebrale che intestinale. Altro marcatore noto è l'aumento a livello cerebrale di proteine pro-infiammatorie (citochine) che a loro volta innescano danni tipici di una infiammazione cronica.
Il 75% delle persone con PD presenta inoltre problemi nella funzionalità gastrointestinale che si palesano principalmente con sintomi di costipazione.
Il 75% delle persone con PD presenta inoltre problemi nella funzionalità gastrointestinale che si palesano principalmente con sintomi di costipazione.
Il morbo e l'intestino
Dati i sintomi è nell'intestino che i ricercatori sono andati alla ricerca di un qualche fattore "facilitatore" della malattia, trovandolo nella flora intestinale; attenzione però, facilitatore è cosa ben diversa da agente induttore in quanto NON è un evento necessario e sufficiente ad indurre la malattia.
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| Il microbiota opera per il nostro benessere (se bilanciato) |
Come descritto in articoli precedenti l'intestino è sede permanente di una variegata comunità di batteri (quasi sempre benefici e dannosi quando l'equilibrio tra le varie componenti viene meno) noto come microbiota (o microbioma se si usa una prospettiva genetica ---> QUI). Il microbioma ha, oltre ad una funzione ausiliaria nella digestione, un ruolo chiave per lo sviluppo e il funzionamento dei sistemi immunitario e nervoso.
Il primo viene costantemente "tenuto in esercizio" e "modulato" in modo da abituarsi ai batteri "buoni" (essenziali sia da un punto di vista metabolico che come competitori dei ceppi patogeni) e in grado di autoregolarsi evitando così il permanere di stati infiammatori.
Il secondo aspetto è diretta conseguenza del fatto che il 70% di tutti i neuroni del sistema nervoso periferico si trova nell'intestino e che ad esempio la serotonina (uno dei neurotrasmettitori chiave per l'umore) è prodotta per il 90% in questo distretto. Il sistema nervoso dell'intestino è direttamente collegato al sistema nervoso centrale attraverso il nervo vago, il che aiuta a comprendere meglio come la qualità del cibo possa influenzare l'umore e viceversa come l'umore abbia effetti sulla digestione. Non a caso Michael Gershon ha titolato brillantemente il suo libro "Il secondo cervello" per sottolineare la centralità dell'intestino anche nelle funzioni "alte".
Il primo viene costantemente "tenuto in esercizio" e "modulato" in modo da abituarsi ai batteri "buoni" (essenziali sia da un punto di vista metabolico che come competitori dei ceppi patogeni) e in grado di autoregolarsi evitando così il permanere di stati infiammatori.
Il secondo aspetto è diretta conseguenza del fatto che il 70% di tutti i neuroni del sistema nervoso periferico si trova nell'intestino e che ad esempio la serotonina (uno dei neurotrasmettitori chiave per l'umore) è prodotta per il 90% in questo distretto. Il sistema nervoso dell'intestino è direttamente collegato al sistema nervoso centrale attraverso il nervo vago, il che aiuta a comprendere meglio come la qualità del cibo possa influenzare l'umore e viceversa come l'umore abbia effetti sulla digestione. Non a caso Michael Gershon ha titolato brillantemente il suo libro "Il secondo cervello" per sottolineare la centralità dell'intestino anche nelle funzioni "alte".
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| Credit: Caltech |
L'eziologia della malattia è complessa anche nelle forme familiari dove la forma monogenica (un solo gene alterato responsabile) non supera il 30% dei casi ereditari (che ricordo sono il 10% del totale dei casi). Il che pone un problema diagnostico non indifferente nei soggetti sani ma a rischio (per familiarità) dato che il restante 70% delle forme ereditarie sarà per definizione poligenico, vale a dire conseguente alla mutazione o deregolazione di due o più geni (18 sono i geni "parkinsoniani" più comuni). Il problema è ancora più evidente quando non si dispone di biopsie dei genitori deceduti da cui ricavare il profilo genetico a rischio. Oltre alla αSyn i geni più frequentemente alterati nei malati sono PARK2, UCH-L1, LRRK2, PINK1 e DJ-1 (per approfondimenti --> "Genetics of Parkinson’s Disease").
La somma di questi elementi ha innescato nei ricercatori una domanda "semplice" e diretta: esiste un legame tra microbioma e rischio/decorso della malattia?
Lo studio
Per verificare tale ipotesi di lavoro i ricercatori hanno utilizzato un modello animale classico della malattia cioè topi modificati geneticamente che producono alti livelli di αSyn (come negli umani questa alterazione cellulare provoca la deplezione dei neuroni dopaminergici). I topi sono stati separati in due gruppi, di cui uno allevato in ambiente classico di stabulario e l'altro in ambiente asettico, con il risultato che i primi possedevano una normale flora intestinale mentre i secondi ne erano privi. Per il resto la genetica e le condizioni di vita (cibo, attività ludiche sulla ruota, etc) erano identiche. Ad intervalli regolari i topi vennero valutati per le loro abilità motorie di tipo prettamente ludico (test su tapis roulant, discesa e risalita da un palo, camminata su un asse). Ebbene, i topi cresciuti in ambiente asettico (e quindi senza germi intestinali) possedevano abilità motorie significativamente migliori di quelli cresciuti normalmente. Ricordo che i topi di partenza sviluppano nella quasi totalità sintomi parkinsoniani già nelle primissime fasi dell'età adulta, quindi il miglior risultato del primo gruppo indica che il decorso della malattia è stato fortemente rallentato se non bloccato; l'unica differenza tra i due gruppi è il microbioma.
Nessuna differenza è stata invece riscontrata usando topi normali come popolazione di partenza, e questo è il controllo essenziale per definire l'importanza della alterazione in αSyn.
Nessuna differenza è stata invece riscontrata usando topi normali come popolazione di partenza, e questo è il controllo essenziale per definire l'importanza della alterazione in αSyn.
Il nesso causale tra presenza di batteri e predisposizione genetica potrebbe risiedere nel metabolismo delle fibre alimentari su cui la flora intestinale ha una azione determinante (scompone la cellulosa in elementi assorbili dalla mucosa). Tra i prodotti ottenuti dalla digestione delle fibre vi sono gli acidi grassi a catena corta (SCFA), come ad esempio acetato e butirrato, molecole capaci di attivare la risposta immunitaria nel cervello, un'area nota per essere "immunologicamente privilegiata in quanto ad accesso limitato anche per le cellule immunitarie" (una scelta evolutiva proprio per prevenire i danni provocati da una infiammazione anche solo temporanea). La difesa immunitaria del cervello è assicurata da cellule immunitarie locali ((microglia) e da una barriera "impenetrabile" a tossine e patogeni (la barriera ematoencefalica).
I dati raccolti hanno portato Mazmanian ad ipotizzare che fosse lo squilibrio nei livelli di SCFA a favorire la comparsa di uno stato infiammatorio nel cervello e da lì i sintomi motori tipici del PD. A riprova di tale ipotesi se si arricchiva con SCFA il mangime dato ai topi privi di germi, le cellule della microglia si attivavano e dopo alcune settimane comparivano i sintomi parkinsoniani. Nei topi normali (che non esprimono alti livelli di αSyn) l'aggiunta di SCFA nel mangime non provocava invece alcun effetto ad indicare che gli SCFA (e quindi il metabolismo dei batteri) non erano l'agente causale ma una concausa.
In altre parole le cause sono una summa di genetica e "ambiente".
In altre parole le cause sono una summa di genetica e "ambiente".
Prove ancora più convincenti di tale correlazione sono venute dalla collaborazione tra il team di Mazmanian con quello di Ali Keshavarzian a Chicago, in cui vennero eseguiti test centrati sul trapianto fecale.
Nota. Già in un precedente articolo avevo accennato a questo approccio "strano" ma molto promettente per la terapia di patologie intestinali croniche come la sindrome del colon irritabile. Si è visto che per compensare squilibri (innati o acquisiti) nella flora intestinale che causano la comparsa di uno stato infiammatorio cronico, è possibile trapiantare la popolazione batterica presente nell'intestino dei soggetti sani in quello dei malati (attraverso un "banale" trasferimento di materia fecale dall'intestino del primo verso i secondi); tale trattamento è sufficiente per eliminare i sintomi più acuti della malattia, altrimenti difficilmente trattabili.
L'esperimento congiunto è consistito nel trasferimento di campioni fecali prelevati da pazienti con malattia di Parkinson (oppure da controlli sani) nell'intestino dei topi privi di germi. Risultato anche qui chiaro: i sintomi del Parkinson comparivano solo nel primo gruppo mentre nessun effetto era evidente se il destinatario del "trapianto" erano i topi normali (senza alterazione in αSyn) o se il materiale fecale proveniva da batteri non parkinsoniani.
Gli indizi raccolti sono forti (e la pubblicazione su Cell lo dimostra) ed indicano che il metabolismo batterico che porta alla produzione di SCFA è capace di indurre l'attivazione immunitaria nel cervello con effetti deleteri in presenza di una genetica predisponente.
Video riassuntivo della scoperta (credit: Caltech)
Le implicazioni di questa scoperta sono notevoli in quanto suggerisce che oltre allo sviluppo di farmaci ad azione cerebrale miranti a rallentare il decorso del Parkinson si apre un nuovo promettente campo di intervento cioè agire sul microbioma intestinale: molto più semplice da raggiungere e da modificare. Tali farmaci potrebbero essere progettati per modulare i livelli di SCFA e/o la composizione dei batteri locali, come fanno i probiotici.
Nota. Ho scritto rallentare e non invertire in quanto i sintomi motori compaiono quando circa l'80% dei neuroni dopaminergici in alcune aree sono morti, quindi quando i danni sono molto estesi
Un approccio particolarmente utile in fase preventiva per i soggetti con storia familiare di Parkinson.
Articoli precedenti sul tema --> "Parkinson"
Fonte
- Gut Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson's Disease
Sampson TR et al, Cell (2016)167(6):1469-1480
- Parkinson's Disease Linked to Microbiome
Caltech/news
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