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Un farmaco già in uso per la pressione utile per prevenire l'epilessia post-traumatica

Tra i disturbi neurologici noti anche ai non addetti ai lavori (almeno per mero riconoscimento del termine) vi è sicuramente la crisi epilettica, data la sua ampia rappresentazione in film e televisione o per esperienze personali.

Ma crisi epilettica ed epilessia non sono termini intercambiabili: una crisi epilettica è l'aspetto manifesto di una varietà di eventi neurologici caratterizzati da una scarica elettrica anomala, e in sincrono, di molti neuroni della corteccia cerebrale o del tronco encefalico.

Si può parlare di epilessia solo se le crisi si ripetono nell'arco di un periodo di tempo limitato e se l'arco temporale in cui si ha evidenza di tali crisi è prolungato.
Giusto per fornire dei numeri si ritiene che ben il 5% della popolazione abbia avuto almeno una crisi epilettica nel corso della vita, ma non per questo tali soggetti sono catalogabili come "epilettici". Secondo alcune stime, che variano ovviamente in paesi diversi (anche per cause genetiche), i soggetti a rischio di crisi epilettiche ripetute rappresentano lo 0,5% della popolazione. 

  • In linea generale si parla di epilessia primaria idiopatica quando la storia clinica o gli esami diagnostici non evidenziano cause alla base della anomala attività neuronale. Una causa "ignota" non indica che il fenomeno sia raro;  circa 6 casi su 10 appartengono a questa categoria con manifestazioni che iniziano spesso prima dell'adolescenza. Le cause sottostanti sono verosimilmente genetiche o metaboliche. 
  • 
Gran parte delle epilessie dette secondarie si manifesta dopo i 40 anni e sono la conseguenza di altre cause (magari silenti) sottostanti, tra cui tumori, traumi (circa il 15 per cento dei casi), ischemie, infezioni, malformazioni vascolari o altro ancora. Una complessità diagnostica questa che sottolinea l'importanza di consultare uno specialista al manifestarsi di sintomi mai sperimentati prima; le cause potrebbero andare da un temporaneo squilibrio metabolico ad un campanello d'allarme utile come salvavita, se portato alla conoscenza del medico.
Ci sarebbe poi da distinguere tra crisi focali o generalizzate a seconda dell'estensione dell'area cerebrale interessata dalla scarica elettrica, ma questo esula dallo scopo di questo articolo.

La forma secondaria è quella qui di maggior interesse in quanto potenzialmente "prevenibile" grazie ad un farmaco già in uso per un'altra patologia. Un tema di cui ho trattato in precedenza (qui) quello della seconda vita di un farmaco di cui si scoprono potenzialità insospettate (e non prevedibili a priori) dopo l'entrata in commercio quando l'ampia casistica (e la variabilità inter-individuale) permette di evidenziare effetti secondari specifici.
Nota. Ricordo che l'approvazione di un farmaco è vincolata ad un uso specifico, quello testato durante la sperimentazione. Qualora si volesse estendere il trattamento "off-label" ad indicazioni diverse sarà necessario ripetere la sperimentazione dichiarando a priori che cosa si vuole dimostrare; i test clinici associati saranno "semplificati" rispetto alla mole di dati richiesta per un farmaco mai testato prima, ma ci vorrà lo stesso qualche anno per ottenere il semaforo verde dalla FDA o dall'EMA.
Il dato sul nuovo-vecchio farmaco utilizzabile nell'epilessia emerge dal lavoro pubblicato sulla rivista Annals of Neurology da un team di ricercatori della università di Berkeley, che ha studiato un farmaco comunemente usato come anti-ipertensivo. I resoconti clinici "sul campo" avevano fatto infatti balenare l'ipotesi che tale farmaco avesse anche una attività anti-epilettica su tali soggetti con epilessia postg-traumatica; da qui i test condotti su modelli murini della malattia per cercare di confermare in tutta sicurezza il dato e quantificarlo.
La correlazione tra trauma e crisi epilettica è verosimilmente legata al danneggiamento della barriera emato-encefalica la cui funzione è da una parte quella di proteggere il cervello da sostanze chimiche potenzialmente dannose (ma anche microbi o dal suo stesso sistema immunitario) presenti nel sangue e dall'altra serve per prevenire la perdita di sostanze importanti. Il danneggiamento della barriera provoca infiammazione, una delle cause degli scompensi "neuro-elettrici"  che inducono l'epilessia. In questo ambito sembra giocare un ruolo centrale l'anomalo legame di una proteina plasmatica (albumina) ad uno dei recettori chiave per l'infiammazione (TGF-β-R) presente sugli astrociti. 
Il farmaco in esame è il Losartan (Cozaar ®) e nei ratti testati si è dimostrato  in grado di prevenire la comparsa delle convulsioni nel 60 per cento dei casi, contro lo zero per cento dei ratti testati con un placebo. Nel restante 40 per cento dei casi il numero di convulsioni è stato quattro volte inferiore rispetto ai controlli.
Il farmaco agirebbe bloccando il recettore del TGF-beta (un bersaglio secondario rispetto al recettore dell'angiotensina-1 per cui era stato disegnato), limitando così il processo infiammatorio sul nascere.
Ma non è tutto.
La somministrazione di Losartan per tre settimane, a partire dal momento della lesione, si è rivelato sufficiente a prevenire la maggior parte dei casi di epilessia nei roditori nei mesi successivi.
Altro elemento interessante è che il farmaco funziona anche quando è disciolto in acqua il che dimostra che è in grado di raggiungere il cervello passando attraverso la barriera emato-encefalica solo e soltanto nei nei topi malati, cioè nei topi in cui tale barriere è almeno localmente compromessa. Un passaggio impossibile nei topi sani; questo rende il trattamento ancora più specifico in quanto funzionalmente attivo solo quando serve, cioè quando ci sono lesioni.

Quando la barriera emato-encefalica è lesionata si possono verificare incontri pericolosi come quelli tra le proteine del sangue e il recettore TGF-beta sugli astrociti. La risultante è una cascata di eventi che porta all'infiammazione; risultato netto sono neuroni ipereccitabili (giallo) e crisi epilettiche (Image by Greg Chin, Vlad Senatorov & Oscar Vasquez, UC Berkeley)
Uno degli autori del lavoro, Daniela Kaufer, è cautamente entusiasta per la scoperta: "quello che è veramente nuovo è che non si tratta di un farmaco in grado di contrastare la sintomatologia ma di prevenirla".

E' bene ricordare che il dato si riferisce ai casi di epilessia causata da traumi e che i traumi aumentano la probabilità di crisi epilettiche del 10-50 per cento.


Fonte
- Losartan prevents acquired epilepsy via TGF-β signaling suppression
Guy Bar-Klein Annals of Neurology  Volume 75, Issue 6, pages 864–875, June 2014

- Commonly available blood-pressure drug prevents epilepsy after brain injury
University of Berkeley, news

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