Microbi intestinali e protezione dal diabete

Introduzione
Le malattie autoimmuni sono il risultato di una anomala e mal indirizzata attività immunitaria contro "se stessi"; in pratica anticorpi e in genere le proprie cellule immunitarie identificano come estraneo (non-self) una struttura molecolare (proteina, DNA,  …) che estranea non è, innescando così uno stato infiammatorio che, se non spento per tempo, diventa cronico e deflagra in una vera e propria guerra contro se stessi.
La patologia che ne risulta dipende da quale sia il tessuto attaccato dal "fuoco amico". Diabete di tipo I, sclerosi multipla e lupus eritematoso (LES) sono esempi di malattie ad eziologia autoimmune, i cui bersagli sono le cellule beta del pancreas, la guaina mielinica che ricopre gli assoni e il DNA (insieme a molte altre molecole in verità), rispettivamente.

Distinguere tra il se stessi e tutto il resto è una componente essenziale del funzionamento del sistema immunitario che però non è intrinseco; durante la maturazione delle cellule preposte alla nostra difesa, ogni "nuova recluta" viene testata nella sua capacità di distinguere tra "self" e "non-self".
Un compito fondamentale per un sistema che è "strutturato" per riconoscere invasori sempre nuovi, grazie alla sua capacità di produrre una varietà virtualmente infinita di effettori (recettori e anticorpi), capaci cioè di riconoscere qualunque molecola.
L'eliminazione delle cellule autoreattive, processo noto nei mammiferi come tolleranza centrale, avviene nel timo e nel midollo osseo e coinvolge linfociti T e B, rispettivamente. 

L'eritema a farfalla è uno dei segnali che è quasi sempre diagnostico del LES
(credit: Doktorinternet/wikipedia)

Il timo in particolare gioca un ruolo chiave essendo l'organo in cui avvengono i due processi chiave: prima la selezione positiva nella porzione corticale (sopravvivono solo le cellule in grado di riconoscere il MHC, cioè il complesso di proteine necessario per la presentazione degli antigeni alle cellule immunitarie) e poi la selezione negativa nella parte midollare (con il quale vengono eliminate le cellule autoreattive). Un processo simile, ma limitato alla selezione negativa, avviene nel midollo osseo per i linfociti B. L'essere umano ha una particolarità rispetto agli altri mammiferi dato che il timo regredisce dopo la pubertà diventando assolutamente secondario nel processo selettivo; ne deriva che la fase che va dallo stadio embrionale alla fanciullezza è quella critica per lo sviluppo di un sistema immunitario efficiente (leggi anche QUI).

Se durante il processo selettivo qualcosa va storto (o non avviene in modo efficiente) il rischio concreto è che entrino in circolo cellule poco capaci di attivare la risposta immunitaria quando necessario o al contrario cellule in grado di attaccare i propri tessuti.

Ci sono però altre situazioni in cui il sistema immunitario può attivarsi in modo anomalo. Ad esempio quando fattori di stress come agenti ambientali o virus alterano la struttura cellulare favorendo il rilascio o la presentazione su membrana di molecole per loro natura intracellulari. Molecole fino a quel momento nascoste ai pattugliatori immunitari diventano improvvisamente visibili trasformandosi in potenziali bersagli.

Si ritiene che alcune malattie autoimmuni (diabete e sclerosi) potrebbero proprio essere causate da un fenomeno in parte simile. Un virus con alcune caratteristiche "antigeniche" simili a quelle di una cellula scatena una risposta immunitaria diretta non solo contro il virus ma anche contro proteine antigenicamente simili ma del tutto "normali". L'ipotesi maggiormente accettata al momento è che il fenomeno autoimmune sia una concausa di predisposizione genetica e di cause ambientali/virus. Il problema è tanto più pressante dato il peso crescente nelle società occidentali di malattie "indotte" come diabete di tipo 1 e sclerosi multipla da una parte e l'aumento di allergie dall'altra.

A complicare le cose è la presenza di un terzo attore, il microbiota.

Microbiota. L'insieme dei microrganismi che risiedono in un dato ambiente, nello specifico le aree interne del nostro corpo ma connesse al mondo esterno, come l'apparato gastrointestinale. E' oramai assodato che i microbi che colonizzano stabilmente il nostro apparato gastrointestinale sono in grado di condizionare il nostro benessere. Sia nel bene che nel male. Se infatti alcuni organismi giocano un ruolo positivo (vedi digestione, produzione di vitamine, difesa da organismi patogeni) dall'altro è il mantenimento dell'equilibrio tra i diversi membri di questa variegata popolazione (che permette anche il controllo competitivo dei microbi pericolosi) l'elemento centrale. Equilibrio che può essere perso in seguito ad influenze esterne, come variazioni della dieta o terapie farmacologiche e antibiotiche)

Microbioma. Anche se questo termine viene a volte usato al posto di microbioma, il suo significato corretto è l'insieme dei genomi del microbiota che vive in un particolare ambiente.
(Per altri articoli sul microbioma leggi QUI e QUI o seleziona il tag corrispondente nel pannello a destra). 

Il fatto
E' da tempo assodato che l'alterazione del microbioma è strettamente correlata, in modo bidirezionale, con le sindromi metaboliche (obesità e diabete) e con l'efficienza del sistema immunitario: la dieta influisce sui microbi esistenti e i microbi condizionano il metabolismo.

In un articolo di qualche mese pubblicato su Science, Janet Markle ha esplorato in modelli murini il legame tra diabete e microbioma. Quello che emerge è interessante:

• in topi predisposti l'alterazione della flora intestinale aumenta il rischio di diabete di tipo 1. 
• I topi femmina sono molto più sensibili alla malattia rispetto ai maschi ma questa differenza scompare nei topi allevati dalla nascita in ambiente asettico.
• Per contro, una volta trasferito materiale fecale/intestinale (quindi i microorganismi in esso contenuti) dai topi maschi all'intestino di topi femmine, la maggiore suscettibilità della femmine al diabete scompare; una protezione che inizia con la riduzione degli episodi di pancreatite (infiammazione del pancreas) che spesso precedono il diabete.
• L'effetto protettivo si associa ad una alterazione dei livelli ormonali nel topo femmina, che presenta un'aumentato livello di testosterone.
• La variazione ormonale è a sua volta centrale. Se si blocca farmacologicamente il recettore del testosterone, l'effetto protettivo del trapianto di microbioma scompare. 
• Un articolo appena pubblicato mette in evidenza come una dieta ricca di grassi sia pro-cancerogena in topi predisposti indipendentemente dall'essere obesi. L'elemento chiave è, guarda caso, la modificazione della flora batterica indotta dalla dieta (-->Manon D. Schulz et al, Nature 2014)

In conclusione il microbioma regola non solo il benessere dell'individuo ma esercita una azione protettiva contro l'insorgenza di infiammazioni (che spesso precedono fenomeni autoimmuni nei soggetti predisposti) alterando i livelli degli ormoni sessuali.

(prossimo articolo sull'argomento: dolcificanti e diabete)

Fonte

- Sex Differences in the Gut Microbiome Drive Hormone-Dependent Regulation of Autoimmunity

Janet G. M. Markle et al, (2013) Science, 339(6123) pp1084-1088 

- Intestinal Microbiota and Metabolic Diseases: Pharmacological Implications
Liang Shen et al, Trends in Pharmacological Sciences (2015) Volume 37, Issue 3, p169–171