Epatite C. Terapie future senza interferone

HCV
(®Scripps/P. Gastaminza & FV Chisari)

Nei decenni trascorsi le persone infettate dal virus dell'epatite C (HCV) hanno avuto poca scelta in ambito terapeutico se non sottoporsi a ripetute iniezioni a base di interferone (il messaggero chimico  prodotta dalla cellula infettata che segnala alle vicine di attivare le difese). Un trattamento notoriamente fastidioso a causa degli effetti associati come nausea e depressione ma che potrebbe essere relegato al passato se uno tra i molti farmaci antivirali orali, oramai nelle fasi finali della sperimentazione clinica, riceverà l'approvazione definitiva dagli enti regolatori.

A differenza dei trattamenti classici, il cui fine è stimolare la risposta del sistema immunitario, quest'ultima tornata di molecole agisce interferendo direttamente non solo con la capacità del virus di replicarsi ma anche di produrre proteine virali. 

Due tra queste molecole, simeprevir (Johnson & Johnson) e il sofosbuvir (Gilead Sciences), terminata la fase 2 della sperimentazione clinica, hanno ricevuto la raccomandazione "da approvare" da parte della FDA americana. Attenzione non si tratta della approvazione definitiva che porta alla commercializzazione del farmaco. Perchè questo avvenga è necessario che un campione molto più ampio di pazienti (le migliaia di persone coinvolte nella fase 3 della sperimentazione) venga analizzato.
E' tuttavia un passaggio fondamentale per una serie di motivi:

• evidenzia l'assenza di importanti effetti collaterali;
• è indicativo di una certa efficacia terapeutica;
• permetterà a molte più persone infettate (quelle che entreranno a fare parte dello studio e quelle off-label) di usufruire del trattamento sotto attenta vigilanza medica.

Virus (verdi) che emergono da una cellula
(®medcitynews)

Quali sono i dati che hanno spinto a raccomandare l'approvazione del trattamento?

In sintesi si è osservato che l'assunzione di uno di questi farmaci in associazione con un farmaco già approvato, il ribavirin, è in grado di eliminare l'HCV nell'80% delle persone dopo "sole" 12 settimane di trattamento.
Per chi fosse interessato ai dati clinici complessivi, i riferimenti da cercare sono lo studio COSMOS (per la accoppiata sofosbuvir più simeprevir) oppure lo studio condotto dalla università di Hiroshima (per il duo daclatasvir e asunaprevir).

Successivamente alla scrittura di questo articolo ho letto i dati di un altro studio clinico focalizzato sulla trattamento del HCV, sempre basato sull'accoppiata farmaco sperimentale e ribavirin. In questo caso il farmaco sperimentale è un cocktail di tre sostanze (ABT-450 e due inibitori contro proteine virale). Lo studio della Enanta Pharmaceuticals denominato SAPPHIRE-I, in fase clinica avanzata (fase 3), si è rivelato efficace nel 96% dei pazienti testati (non cirrotici).  

Se il trattamento si rivelasse veramente efficace, potremmo sperare di arrivare un giorno alla eradicazione (come avvenuto con il vaiolo negli anni '80) del virus su scala globale?

 Partiamo da un dato semplice. Le persone infettate (e quindi serbatoi del virus) sono circa 170 milioni, un numero probabilmente in difetto dato che molte persone scoprono di essere infettate solo quando il fegato è gravemente danneggiato (epatite o cirrosi). Una fase di decenni posteriore alla infezione, non diagnosticabile in quanto magari i soggetti sono deceduti per cause non correlate al virus.

Mappa sulla prevalenza dell'infezione da HCV (®cdc.org e )

Pur senza entrare nei dettagli della epidemiologia delle malattie infettive, che necessita di opportune conoscenze di statistica e di dinamica di popolazione (parametri essenziali sono la dimensione minima, il tasso di diffusione, etc) l'elemento centrale dell'infezione da HCV è che non esiste altro "serbatoio" naturale oltre all'essere umano, a differenza di quanto avviene ad esempio con il virus dell'influenza. Se "ripulisci" la popolazione umana, il virus sparisce.

Eliminare il virus agendo in primis nelle persone dette "superdiffusori", di fatto limiterebbe la popolazione virale entro numeri che porterebbero alla sua estinzione senza bisogno di vaccinazioni.

Come scritto sopra, il problema è che essendo molti dei soggetti infettati/infettanti asintomatici, è fondamentale attivare degli screening obbligatori sui soggetti più a rischio (tossico-dipendenti e prostitute solo per iniziare) per monitorare il tasso effettivo di diffusione.

Avere un farmaco anche perfettamente efficace nel rimuovere il virus è cosa ben diversa dall'avere la certezza del risultato. Tanto maggiore è la difficoltà (compresi gli effetti collaterali) del trattamento efficace, esponenzialmente minore sarà la compliance al trattamento. Minore la compliance, minore l'efficacia nella neutralizzazione dei serbatoi virali nella popolazione.
Questo il motivo per cui un trattamento orale, e a basso effetto collaterale, è la strada ideale perchè l'eradicazione del virus sia concettualmente possibile. 

Tenere sotto stretto controllo la somministrazione del trattamento è altresì fondamentale per evitare, come avvenuto con gli antibiotici, che una assunzione del farmaco discontinua favorisca la comparsa di ceppi resistenti al trattamento.

(Articolo precedente su Farmaci e Epatite E)

Fonti

- United States to approve potent oral drugs for hepatitis C

Nature (ottobre 2013),

- FDA approvals usher in the post-interferon era in HCV
 Nat. Biotech. (gennaio 2014)

- AbbVie (ABBV), Enanta Pharmaceuticals, Inc.'s Hepatitis C Treatment Helps 96 Percent Of Patients In Phase 3 Studies
Biospace.com

- New drug targets raise hopes for hepatitis C cure

Nature (2011)

- Targeted drugs to tackle hepatitis C

Nature, maggio 2013

- All-oral HCV therapies near approval

Nature Reviews Drug Discovery (2013) 12,  409–411

- Hepatitis C. Information for the Public
 Center for Disease Control