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Antidepressivi. "Vecchie" molecole per nuovi utilizzi

Lo studio della depressione è un'area di notevole importanza nella ricerca clinico farmacologica, dato l'impatto sociale (e quindi economico) di tale malattia.

Sebbene nell'ultimo cinquantennio i progressi medici abbiano enormemente migliorato la qualita' della vita dei pazienti, è altrettanto vero che negli ultimi anni i progressi contro le forme di depressione refrattarie ad ogni trattamento sono stati scarsi.
I motivi sono vari, fra questi l'eterogeneità della malattia e la difficoltà di sviluppare trattamenti compatibili con un trattamento di lungo periodo, vale a dire con minimi effetti collaterali e di lunga efficacia (non associati cioè a resistenza al trattamento).

Da qui l'interesse per due articoli recentemente pubblicati, non correlati fra loro ma importanti per le prospettive terapeutiche aperte.


Ketamina. Una vecchia molecola per un nuovo utilizzo
Un team della Università di Yale ha studiato gli effetti antidepressivi indotti dalla ketamina, un farmaco nato come anestetico veterinario, e umano, diventato purtroppo famoso in quanto troppo spesso usato come "stupefacente da festa". A dosi sub-anestetiche causa uno stato noto come anestesia-dissociativa e sintomi come estraniamento dalla realtà, intorpidimento dei sensi e spesso allucinazioni. Una condizione pericolosa sia per i rischi immediati che per gli effetti a lungo termine in chi ne abusa.
Questo farmaco presenta tuttavia potenzialità estremamente interessanti in quanto se somministrato a malati di depressione resistenti ai farmaci classici (un caso su tre) ha un forte effetto anti-depressivo. Inoltre mentre gli antidepressivi classici necessitano di un trattamento di molte settimane perché si evidenzi un miglioramento, la ketamina induce nei pazienti un benessere immediato che permane fino a 10 giorni dopo il trattamento.
Secondo Ronald Duman, professore di psichiatria e di neurobiologia responsabile dello studio, l'azione anti-depressiva della ketamina è una delle scoperte più importanti nel campo negli ultimi 50 anni.
Comprendere l'azione antidepressiva della ketamina  è fondamentale per sviluppare nuove molecole con uguale/maggiore effetto terapeutico ma prive degli effetti stupefacenti e di tossicità a lungo termine. Nel lavoro pubblicato su Science, gli autori hanno dimostrato che la ketamina induce il rilascio del neurotrasmettitore glutammato, che a sua volta stimola la funzionalità sinaptica. I danni alle connessioni sinaptiche, indotti da stati di stress cronici, sono velocemente revertiti da un singolo trammento con il farmaco. L'azione della ketamina coinvolge quindi un pathway totalmente diverso da quello bersagliato dagli antidepressivi classici (ad esempio i triciclici agiscono principalmente nella ricaptazione delle monoamine).
C'è quindi ancora molto lavoro da fare, ma le prospettive sono interessanti.

Antidepressivi ... ma non solo
Il secondo articolo, pubblicato su ACS Chemical Biology, riguarda invece un effetto collaterale inatteso, ma positivo, generato dagli antidepressivi classici. I dati sembrano infatti indicare una loro azione cardio-protettiva.
Il team di ricercatori coordinato da John Tesmer della Università del Michigan ha osservato che la paroxetina, un inibitore selettivo del riassorbimento della serotonina (SSRI), inibisce la proteina GRK2, un enzima la cui espressione aumenta nelle persone con insufficienza cardiaca. La scoperta, come spesso avviene, è stata del tutto casuale essendo il risultato di un semplice test dell'efficienza di screening biochimico condotta usando un migliaio di composti commerciali. L'osservazione di una interazione del tutto inattesa ha fornito il "La" per indagare il fenomeno più in dettaglio.
Tale interazione (o meglio la sua azione protettrice a valle) non era stata osservata in precedenza nonostante il farmaco sia in commercio da 30 anni, per il semplice fatto che alle dosi prescritte l'inibizione di GRK2 è trascurabile.
Il dato ora disponibile permetterà ai chimici farmaceutici di modificare la paroxetina in modo da renderla in grado di inibire la GRK2, minimizzando la sua azione SSRI, permettendo un suo utilizzo ai soggetti cardiopatici non malati di depressione.


Articoli di riferimento
- Yale scientists explain how ketamine vanquishes depression within hours
- Synaptic Dysfunction in Depression: Potential Therapeutic Targets
  RS Duman et al, Science 5 October 2012: Vol. 338 no. 6103 pp. 68-72
- Paroxetine Is a Direct Inhibitor of G Protein-Coupled Receptor Kinase 2 and Increases Myocardial Contractility
   D. Thal et al., ACS Chem. Biol., 2012, 7 (11), pp 1830–1839


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