Zolgensma, il farmaco più costoso di sempre ma anche l'unico per la SMA (pur con effetti limitati)

E' di poche settimane fa la notizia che la Germania sarà il primo stato europeo a rendere disponibile Zolgensma, la terapia più costosa di sempre. Non secondario il fatto che si tratta di una terapia genica, caratteristica che come vedremo poi spiega il suo prezzo.

image: AP via The Guardian

L'entrata in commercio segue la fase di valutazione con la quale gli enti preposti accertano la sicurezza e di efficacia dei farmaci sotto esame. 

L'approvazione formale risale infatti a maggio 2019 quando Zolgensma ricevette il semaforo verde dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense come terapia genica per bambini, fino a due anni, affetti da atrofia muscolare spinale (SMA). Decisione simile in Europa, pochi giorni dopo, da parte della European Medicines Agency (EMA) che però ne aveva rimarcato la approvazione condizionale, a causa del basso numero di soggetti testati; una scelta inevitabile in molte procedure definite "accelerate" che riguardano terapie per malattie rare, prive di altri trattamenti e dall'esito invariabilmente fatale.

Nota. Ricordo che l'approvazione dell'ente regolatorio è solo il primo passaggio, essenziale, per arrivare alla messa in commercio. Nel caso europeo l'azienda detentrice dovrà poi contrattare con i singoli stati il prezzo effettivo, basato su una serie di variabili come il bacino di utenza e, ma non è questo il caso, la presenza di farmaci analoghi già presenti sul mercato. Qualora il farmaco proposto fosse ritenuto privo di interesse da parte degli organi nazionali, anche se approvato a livello europeo non entrerebbe a fare parte del prontuario farmaceutico del paese.

Un trend proseguito dopo qualche settimana con l'approvazione da parte dell'EMA di Zynteglo, anche questa una terapia genica, da usarsi per la relativamente meno rara beta talassemia trasfusione dipendente su pazienti di età ai 12 anni.

Senza appesantire troppo la trattazione con dettagli tecnici, diciamo che Zolgensma è un'iniezione endovenosa, da fare un'unica volta, di un virus del tipo AAV9 modificato per veicolare il gene SMN1, difettoso nei pazienti affetti da SMA.

Zynteglo, anche questo pensato come singolo trattamento, si basa sull'iniezione di cellule emopoietiche CD34+ autologhe (prelevate dal paziente), modificate in laboratorio inserendo il gene globinico normale, grazie al virus VSV.
In entrambi i casi i virus sono innocui per il paziente (sia per la tipologia che, nel caso di Zynteglo, per essere un trattamento in vitro), e rappresentano il veicolo per introdurre il gene umano normale nelle cellule bersaglio.

Altra cosa in comune, meno piacevole, il prezzo di listino del trattamento rispettivamente pari a 2,1 e 1,8 milioni $, un valore che li cataloga come i due farmaci più costosi al mondo.

Per chi conosce le dinamiche che determinano il prezzo di un farmaco, tali valori non stupiscono più di tanto perché sono il risultato "micidiale" della peggior combinazione possibile in ambito industriale: costi di sviluppo molto alti che non possono essere spalmati (fortunatamente) su un ampio bacino di utenti potenziali (sono malattie rare o rarissime) con il più il fatto che queste terapie sono pensate per essere usate UNA SOLA VOLTA per raggiungere l'obiettivo terapeutico prefissato (che varia dal sintomatico al terapeutico a seconda del tipo di farmaco).

Non serve una laurea in economia per comprendere che il prezzo del cartellino non potrà che essere massimo anche ipotizzando un target di recuperare SOLO il costo sostenuto per sviluppare il farmaco. E sappiamo bene che le Pharma non sono enti che investono miliardi di euro solo per tornare in pari.

Su come si formano i prezzi dei farmaci ne ho parlato in una serie di articoli dedicati --> "Nuovi farmaci e costi connessi".

Una volta che il farmaco è stato approvato (con costi di sviluppo, produzione e verifica clinica, in tutto a carico delle aziende), e ancora di più in questo caso dove si tratta di qualcosa di assolutamente nuovo e senza alternative, l'onere di se e come fruirne spetta ai payers, i pagatori, identificabili come i SSN e/o le assicurazioni.
Loro scopo è fare una analisi dei costi-benefici e valutare come ottenerne l'utilizzo senza distruggere le risorse economiche disponibili, per definizione limitate.

Per dare una idea dei problemi sottesi, Glybera, la prima terapia genica approvata in assoluto (2012), sviluppata per contrastare il deficit della lipoprotein lipasi (malattia rara, la forma familiare ha prevalenza di 1 ogni 100 mila) aveva un prezzo di cartellino di 1,2 milioni $. Non ebbe molto successo e venne ritirata dal mercato dopo soli 3 anni avendo trattato solo un paziente.
Un costo chiaramente insostenibile per l'azienda che infatti ne cedette il brevetto in cambio di royalties future.

Un caso limite quello di Glybera ma che rientra nel possibile per trattamenti che riassumono tutte queste caratteristiche:

• malattie rare (<200 mila pazienti) o ultra-rare (<10 mila), numeri riferiti alla popolazione USA;
• prodotti progettati per essere one-shot, sia che il fine sia sintomatico (miglioramento qualità di vita) che, non sempre possibile, terapeutico;
• infinitamente più efficaci degli altri tratttamenti disponibili, quando pure esistono;
• costi di sviluppo e, almeno inizialmente, costi generali di produzione, molto elevati.

Per cercare di contenere i costi e velocizzare lo sviluppo di questi farmaci/terapie (catalogati come farmaci orfani), gli enti regolatori hanno predisposto delle corsie preferenziali per lo svolgimento degli studi clinici necessari per la verifica di efficacia e sicurezza. Tra i punti salienti l'utilizzo di un numero nettamente inferiore di individui nella sperimentazione clinica.

Siamo nell'ordine di alcune decine (o meno) contro le migliaia (anche decine di migliaia in alcuni casi) di persone analizzate negli studi classici.

Una corsia preferenziale che se da una parte aiuta dall'altra è foriera di perdita di potenza statistica, per cui risultati che appaiono convincenti nello studio potrebbero, una volta entrati nella pratica comune, mettere in evidenza punti di debolezza nell'efficacia terapeutica o nella sicurezza. Problema presente anche nei rari casi di risultati positivi "bulgari" (su tutti i pazienti testati); nella realtà sperimentale, lo vedremo poi, i risultati sono molto più sfumati.

Un limite, quello della ridotta potenza statistica, comune a tutte e 7 le terapie geniche approvate  finora*, con un numero di pazienti dell'ordine 15-50, a volte raggiunti con fatica per quanto rare sono le malattie studiate.
Se a questo aggiungiamo che spesso i risultati ottenuti sono catalogabili come "risposta moderata e di entità varia", diventa difficile per un payer autorizzarne l'acquisto.

E' opportuno sottolineare che le milestones cliniche, da dichiarare prima dell'inizio dello studio, di almeno alcuni di queste terapie non comprendono la guarigione (né potrebbero visti i danni già avvenuti) ma miglioramenti su uno o più aspetti critici per la qualità della vita del paziente.

Nel caso di Zolgensma, a distanza di 20 mesi dal trattamento, i miglioramenti sono stati parziali**, da leggersi come mantenimento di capacità basilari, che vanno SEMPRE confrontati con i soggetti non trattati, invariabilmente con un quadro clinico peggiore. Una terapia quindi che al più rallenta il decorso ma che NON elimina gran parte dell'assistenza clinica complementare di cui un paziente con SMA necessita.
Alla fine è probabile che il costo della sola assistenza sostenuto dal SSN sarà ancora più alto del normale, visto che i pazienti vivranno un poco più a lungo. Non ci sono alternative e, per quanto possa sembrare un trattamento di efficacia limitata, è il meglio, anzi direi l'unico, disponibile, ragione per cui ha ottenuto semaforo verde da EMA e  FDA.

In altri campi fuori dalla sanità prodotti di questo tipo sarebbero al più catalogati come prototipi su cui lavorare ancora molto prima di arrivare sul mercato. Ma qui siamo, lo ripeto, in una situazione in cui non esiste nessuna terapia anche solo sintomatica per cui miglioramenti (o rallentamento del declino) anche esiziali non possono che essere i benvenuti.

Tuttavia questo pone il problema ai payers su come usare saggiamente i fondi disponibili minimizzando il rischio intrinseco che possa risultare molto meno utile del previsto una volta entrato nella pratica clinica corrente.

Una via è quella scelta dalla Germania con un accordo che le permette di usare il trattamento per 1 anno a costo zero in modo da valutarne efficacia su altri pazienti.

Non è l'unica strada. Alcuni governi stanno pensando a contratti sulla falsariga dell'abbonamento a Netflix: si paga una somma forfettaria all'azienda in cambio di accesso illimitato (nel periodo di copertura) al trattamento.

Strategia usata dall'Australia nel caso di Solvadi, un trattamento per l'epatite C. Si tratta in effetti di un caso ben diverso avendo il farmaco una comprovata efficacia e con un ampio bacino di utenti potenziali ampio.

Rimanendo nell'alveo di esperienze similari (terapia genica) una soluzione possibile è quella di contratti pay-per-performance, con cui si condivide il rischio economico. In sostanza è una sorta di garanzia di rimborso con cui i payers monitorano i risultati sui pazienti e premiano l'azienda in modo scalare se il trattamento mantiene lo stato di salute del pazienti per un periodo definito, tempo che varia a seconda del tipo di malattia e delle caratteristiche del farmacA

Approccio questo usato con Luxturna, terapia approvata per una rara malattia ereditaria che porta inevitabilmente alla perdita della vista. In base all'accordo, il payer paga il prezzo di listino, ma ottiene sconti progressivi consistenti se il trattamento non riesce a raggiungere i risultati concordati.

Nel caso di Zolgensma le milestones terapeutiche sono limitate e su queste si dovrà trovare un accordo centrato sul suo costo beneficio.

Note
(*) I 7 trattamenti approvati sono Glybera, Strimvelis, Kymriah, Yescarta, Luxturna, Zolgensma e Zynteglo.
(**) Su 15 pazienti (bambini) 11 mantenevano la capacità di parlare, 10 potevano muovere la testa, 10 potevano stare seduti da soli (senza cadere) per 10" e 2 camminavano.

Fonti
- Germany first in EU to get Novartis’ SMA gene therapy, costing almost 2m euros
pharmaphorum

- Gene therapy’s next installment
Nature Biotechnology 37(697) 2019

- AveXis receives EC approval and activates “Day One” access program for Zolgensma®, the only gene therapy for spinal muscular atrophy (SMA)
Novartis / news

- SMA Europe