Torno oggi sul tema serendipità della scoperta terapeutica di alcuni farmaci, progettati inizialmente con un certo fine e poi, vuoi perché inferiori ai preesistenti, vuoi perché manifestavano effetti collaterali inattesi e non trascurabili, sono finiti nel cassetto salvo poi essere "riscoperti" come ideali per altri fini terapeutici (vedi Viagra, Talidomide, etc).
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| Drug discovery in a nutshell |
Il caso odierno è un poco diverso in quanto il farmaco anti-influenzale generico, poi approvato come terapia di emergenza per Ebola e pochi mesi fa (giugno) anche per il covid19, nasce come accentuatore di sapore usato usato nelle salse di soia in Giappone, quindi nulla a che fare, e nemmeno lontanamente prevedibile, con il suo utilizzo farmaceutico.
Nota. La molecola originaria appartiene alla famiglia dei nucleosidi di cui sono note da decenni le proprietà aromatizzanti. Ulteriori informazioni nei link associati che portano ad un articolo seminale del 1969 e ad un lavoro più recente.
Tutto nasce quando, con il fine di scovare il nucleoside ideale da usare per nuove preparazioni a base di soia, una industria giapponese si è creata nel corso degli anni una vera e propria libreria di migliaia di molecole varianti da tenere in house per i propri test
Le librerie di molecole sono uno degli strumenti principali nella ricerca farmacologica siano essere ready-to-go che basate sulla modularità, che ne permette l'assemblaggio sfruttando vari metodi di "evoluzione funzionale", grazie alla quale è sufficiente una libreria di molecole semplici alle quali, come fosse un Lego, vengono aggiunti pezzi nuovi fino ad ottenere la migliore molecola come attività in vitro.
Ad un certo punto, consapevoli del tesoretto a disposizione, l'azienda decise di testare questa libreria in ambiti diversi da quello alimentare, per vedere se una di queste fosse in grado di interagire con una proteina bersaglio o nell'ambito di modelli cellulari, tale da produrre l'effetto ricercato (inibizione, attivazione, neutralizzazione, etc).
C'è qui da notare che l'azienda in questione, la Toyama Kagaku Kōgyō è solo un "piccolo" ramo di una vasta holding che in questo caso va sotto il nome di Fujifilm (molto comune in Asia che una sola mega azienda si occupi di produrre tutto dalle macchine alle penne a sfera fino ai farmaci)
Ed è così che si arriva al farmaco anti-influenzale Favipiravir (Avigan il nome commerciale) il cui meccanismo di azione principale (come il caso aspirina insegna, non sempre il bersaglio molecolare principale rende conto della complessità dell'azione) è l'inibizione selettiva della RNA polimerasi RNA-dipendente codificata dal virus.
Avigan fa parte della categoria funzionale di profarmaci, cioé molecole che per raggiungere la forma farmacologicamente attiva devono essere prima metabolizzate (in questo caso a favipiravir-ribofuranosil-5'-trifosfato).
Come farmaco anti-influenzale si sperava potesse sostituire il Tamiflu ma, sebbene dotato di un ottimo profilo di sicurezza, Avigan era privo di sufficiente efficacia (in primis per la scarsa capacità di penetrare le cellule dell'apparato respiratorio superiore).
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| Favipiravir |
Nettamente più significativi i risultati mostrati nel caso di Ebola (vuoi anche per l'assenza di valide alternative) che ne hanno permesso l'impiego ufficiale sul campo (vedi PLoS Med. 2018 e su healio.com).
Particolarmente promettenti anche i risultati nella battaglia contro il covid 19 (anche questa causata da un virus a RNA) tanto da ricevere il semaforo verde in India e Cina, e (tra gli altri paesi occidentali) l'autorizzazione in Italia nell'ambito di studi di fase 3.
Particolarmente promettenti anche i risultati nella battaglia contro il covid 19 (anche questa causata da un virus a RNA) tanto da ricevere il semaforo verde in India e Cina, e (tra gli altri paesi occidentali) l'autorizzazione in Italia nell'ambito di studi di fase 3.
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| Il farmaco ha ricevuto il nulla osta in India date la situazione di emergenza. In occidente è utilizzato solo in clinica nell'ambito di studi controllati su pazienti gravi. |
Aggiornamento 23 settembreDopo i risultati positivi della sperimentazione clinica di fase 3, la Fujiifilm sta preparando la documentazione per richiedere l'approvazione ufficiale di Avigan nell'ambito covid19 (--> notizia)
Per articoli correlati su questo blog:
- NewOldDrugs (tag, che rimanda ad una serie di articoli tematici su "drug repurposing")
- Una guida (Nat. Biotech) che aiuta nel periglioso processo di drug repurposing nel mercato UE.
- Scoperte scientifiche fortuite
- Il lungo processo che porta al farmaco
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