Nuovi farmaci e costi connessi (Parte 1)

Nuovi farmaci e costi connessi
La realtà al di là della demagogia

Il percorso di sviluppo, dallo screening di molecole con potenziale farmacologico al "candidato" che diventa farmaco dopo avere superato le tante forche caudine della sperimentazione clinica, lascia sulla strada il 97% delle molecole. Il costo complessivo dello sviluppo dei farmaci è quindi elevato in quanto tiene conto anche dei prodotti abbandonati lungo il cammino. Una stima di fine 2017 indicava il costo cumulativo per farmaco approvato in più di 2,6 miliardi di dollari (DiMasi et, J. Health Econom., 2016, 47, 20–33). Un tale dispendio di risorse spiega i prezzi esorbitanti di alcuni farmaci (specie quelli con basso bacino di utenza). Questo non toglie che, specie in USA dove la gestione delle cure mediche è mediata da pagatori privati (le assicurazioni) siano presenti distorsioni nei prezzi dei farmaci che di fatto annullano il concetto stesso di libero mercato, forieri di un drastico calo di efficienza nel sistema: si paga di più, si ha di meno e non sempre il meglio. Un tipico esempio di tali distorsioni lo si ha con lo shadow pricing.

Parte 1

Introduzione

Troppo spesso le discussioni su farmaci e costi connessi degenerano in prese di posizione che oltre ad essere demagogiche denotano una profonda non conoscenza dei meccanismi che regolano l'entrata sul mercato di nuovi farmaci e il razionale dei costi di vendita. Discussioni che altrettanto spesso degenerano in ipotesi di cospirazioni di cartelli globali che agiscono in concerto per impedire l'entrata sul mercato di farmaci in grado di risolvere una volta per tutte la malattia di turno, sia questa cancro, AIDS, malaria, Ebola o la nuova influenza.

Pochi arrivano al traguardo

NOTA. Non perderò tempo qui di contrastare la parte cospirativa dato che smontare una leggenda è di suo un atto illogico. Dare credito alla esistenza di una cospirazione che dovrebbe di fatto annoverare tra le sue fila ogni laureato in scienze biomediche nel mondo è un insulto non tanto all'intelligenza comune quanto a coloro che dal secondo dopoguerra hanno contribuito alle conoscenze scientifiche attuali. Conoscenze che sono appena sufficienti per intravvedere la complessità regolativa di ogni cellula, figuriamoci per pensare di agire con una bacchetta magica su malattie multifattoriali come il cancro. Nonostante la limitatezza oggettiva attuale, i passi avanti compiuti negli ultimi cinquant'anni sono incredibili e ci hanno consentito di passare dalla semplice accettazione di un evento patologico visto come ineluttabile a conoscenze meccanicistiche tali da permetterci di sviluppare terapie fino a 10 anni fa degne di un libro di fantascienza, siano esse basate sulla chimica o sulla terapia genica. E' oggi possibile agire sia con "toppe funzionali" in grado di tamponare una falla del sistema (ad esempio la somministrazione controllata di insulina prodotta industrialmente per sopperire alla morte delle cellule che la producono) che usare approcci più simili alla riprogrammazione di un software difettoso mediante l'inserimento di "patch" correttivi (ad esempio la terapia genica che permette di inserire specificamente in cellule malate il gene normale come sostituto funzionale del gene mutato). Ma le scoperte di questi ultimi anni hanno disvelato un mondo di una complessità imprevista, raffreddando di fatto gli entusiasmi di chi pensava che il Progetto Genoma fosse la tappa decisiva per la comprensione ultima dei meccanismi regolatori in un organismo; l'epigenetica e il mondo degli RNA non codificanti sono il miglior esempio di due meccanismi chiave per la regolazione degli equilibri cellulari (e agli stimoli esterni) la cui centralità è emersa in tutta la sua forza solo dopo il completamento del Progetto Genoma. Negli ultimi dieci anni molto è stato fatto per capire i meccanismi regolatori di questo sostrato informativo ("epigenetica") ma è indubbio che siamo solo all'inizio.

È giusto ed è comprensibile avere il desiderio di sconfiggere le malattie.
Meno comprensibile pretendere che malattie fino a pochi anni fa di fatto sconosciute (dato che non vivevamo abbastanza a lungo per poterle sperimentare o invisibili alle capacità diagnostiche di allora) siano considerate un semplice imprevisto che si può risolvere agitando una bacchetta magica con la quale fare emergere dai cassetti degli scienziati e dai "laboratori segreti" delle aziende farmaceutiche la terapia o la pillolina adatta. A questa domanda fa il paio l'idea sempre più diffusa che malattia e invecchiamento siano un accidente e non invece un dazio associato a ciascun organismo vivente (a tal proposito vedi due articoli precedenti -> Cosa ci dice il DNA delle tartarughe e -> Non tutti gli animali invecchiano) .

Fa testo il commento di un medico che mi raccontava l'esperienza giornaliera di dovere spiegare agli ultrasessantenni (per non dire novantenni) che avere dolori alle articolazioni o valori ematici diversi da quelli di un quarantenne non sono il frutto di un problema temporaneo risolvibile con una messa a punto come si fa con la propria utilitaria, a costo di cambiare ogni pezzo usurato. Il mantra dei media spinto da medici irresponsabili è una vita senza malattie, e per di più ultracentenaria, è alla portata di tutti, se si seguono i consigli da loro dispensati (questo spiega come si possa arrivare ad amenità tipo "la dieta del gruppo sanguigno" ...)

Con questo termino la prima parte prettamente introduttiva, il cui fine era quello di invitare alla cautela quando si discute di un mondo estremamente complesso quale è la nascita di un farmaco. Un processo che consiste in realtà di fasi ben separate come la ricerca biomedica, lo sviluppo della molecola candidata, la selezione del candidato con la migliore farmacodinamica e farmacocinetica tra le tante molecole di partenza (processo noto come hit2lead) e la lunga fase di validazione clinica.

Processi fortemente interlacciati tra loro ma unici per caratteristiche di sviluppo.

Da questo punto in avanti entriamo più in dettaglio nel processo di sviluppo ma senza esagerare in tecnicismi, inutili se non controproducenti per i non addetti ai lavori. Essendomi liberato nei precedenti paragrafi degli aspetti di cui ritengo assolutamente inutile discutere, vi accompagnerò in un volo d'aquila lungo il processo di sviluppo di un farmaco facendo particolare attenzione ai costi e alle ragioni che spiegano perché un farmaco costi X e perché alcune malattie siano più "amate" dal mondo farmaceutico di altre. Per fare questo mi avvarrò di schemi e tabelle pubblicate su riviste del settore e come tali controllate (vedi processo di peer-review).

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Punto di partenza fattuale: creare un farmaco costa ... e molto
Analizzeremo nel dettaglio nei prossimi paragrafi il come e perché di costi astronomici, distinguendo tra i costi diretti (dalla R&D alla fase clinica) e indiretti (costo-opportunità, costo del capitale, ...). Tempo e denaro sono necessari perché un farmaco sia non solo ideato e sviluppato in laboratorio ma riesca a superare il lungo processo di validazione clinica necessario per ottenere dati sufficientemente solidi da essere sottoposti ad una commissione indipendente di esperti nazionali e internazionali. Questi ultimi dovranno esprimersi sul fatto che il farmaco sia sicuro, efficace e, cosa importante, risponda agli scopi per cui è stato pensato. Non basta che un farmaco sia innocuo; deve avere una efficacia almeno pari a quella di farmaci che sono già sul mercato. Solo in questo modo è possibile evitare che un paziente sia esposto ad un trattamento inutile anche se innocuo al posto di uno utile ma (cosa normale) con effetti collaterali. 

Proprio quello che si rischiò di avere con il caso Di Bella (il caso Stamina è diverso in quanto si tratta - ed è la magistratura ad averlo certificato dopo anni di denunce di noi ricercatori - di una vera e propria truffa, per di più compiuta a danno di chi è facilmente circuibile in quanto senza speranza --> qui o seleziona gli articoli raccolti sotto il tag "dimensione-X").

Termino questa prima parte con un grafico che mostra il processo selettivo che falcidia i tanti farmaci candidati fino ad arrivare al farmaco approvato. Analizzeremo in seguito le diverse fasi dello sviluppo (in rosso sulla destra), per il momento vi basti vedere che la molecola che emerge è una sola su molte migliaia tra quelle analizzate in laboratorio. Tutte le altre si perdono per strada in quanto non idonee, con profilo rischio-beneficio non accettabile o non abbastanza efficaci. Le molecole perse sono costi reali (perdite nette), in tutto e per tutto a carico della azienda farmaceutica. Vedremo poi che si tratta di cifre ingenti.

Diagramma semplificato sulla riduzione dei candidati nel processo di sviluppo di un farmaco

(CONTINUA - parte 2)