Dal trattamento della psoriasi la cura per alcuni calvi?

Introduzione

Se non fossi una persona di scienza sempre pronta ad esaminare dati e trovare riscontri avrei magari omesso di leggere questa curiosa notizia apparsa sul sito della università di Yale. Ma l'esperienza insegna che sono proprio le osservazioni estemporanee e non prevedibili ottenute durante la fase di sperimentazione (clinica e preclinica) ad avere reso possibile  lo sviluppo di farmaci innovativi, a volte dei veri e propri blockbuster.

Credit: Michael S. Helfenbein / Yale University 
(via scienceblog)

Osservazioni spesso legate strettamente correlate ad effetti collaterali inattesi, come testimonia la scoperta del Viagra nato come farmaco per abbassare la pressione che manifestò però da subito effetti collaterali ... non voluti).

Due parole veloci in proposito. I farmaci sono per definizione delle molecole farmacologicamente attive in grado cioè di modificare uno o più parametri fisiologici. Ne consegue che un farmaco "funzionante" induce un effetto che non è necessariamente percepito positivamente dal paziente ma è parte del processo di ripristino della normalità fisiologica. Parliamo di effetti attesi, la cui entità varia notevolmente a seconda della tipologia del farmaco: ad esempio i farmaci per chi soffre di mal d'auto si associano a sonnolenza mentre molti chemioterapici ad ampio spettro provocano sensazioni molto sgradevoli legati alla natura citotossica (volutamente tale) del farmaco. Al momento della approvazione di un farmaco si redige un attento bilancio del rapporto rischio-beneficio, per valutare se l'eventuale malessere dovuto al principio attivo sia ragionevolmente accettabile a fronte della malattia da curare. Altre reazioni avverse (RA) sono invece inattese, sia perché manca un chiaro nesso funzionale (o almeno un nesso prevedibile a priori) tra meccanismo di azione e RA, sia perché si manifestano in pazienti con caratteristiche altre (cioè non specifiche della malattia) rispetto alla media della popolazione e quindi non analizzati durante la sperimentazione. Esempi di quest'ultimo tipo riguardano pazienti con patologia concomitante oltre a quella per cui viene trattato, soggetti che assumono sostanze terze e ancora persone con un profilo genetico che predispone a reazioni avverse anche molto serie.

Riassumendo, ogni reazione avversa osservata durante la sperimentazione (o successivamente) quando il farmaco è in commercio viene registrata e valutata statisticamente, per trovare un eventuale nesso di causalità imprevisto.

Se ad esempio una persona si rompe la gamba durante la fase di sperimentazione di un farmaco contro il raffreddore, è molto probabile che non vi sia una correlazione causale ma solo casuale. Qualora dovessero verificarsi tuttavia eventi anche solo parzialmente simili in altri soggetti, l'evento apparentemente non correlato potrebbe in realtà nascondere un'aumentato rischio di fratture o mini stati confusionali che rendono più probabile il verificarsi di un incidente.

E' necessario quindi non trascurare mai nulla. Sarà l'analisi statistica e medica a valutare se esiste o meno un nesso di causalità.

Tenendo a mente queste osservazioni si comprende sia perché la sperimentazione di molti farmaci venga interrotta ben prima che si giunga alla richiesta di entrata in commercia che il motivo alla base del ritiro di farmaci dal mercato pur essendo stati approvati da molti anni: non si tratta di trascuratezza analitica ma del limite dell'analisi statistica che rende possibile trovare correlazioni "a rischio", nei casi di effetti collaterali imprevisti, rari o specifici per un sottogruppo di persone, solo quando un numero sufficientemente alto di soggetti (per definizione eterogenei) avrà ricevuto il farmaco.

Altre volte è proprio grazie a queste osservazioni che si scopre che il farmaco X induce delle RA che se ricalibrate potrebbero essere molto utili per trattare la patologia Y o ancora che una certa associazione tra farmaco X e farmaco Y per tutt'altra malattia evidenzia una azione sinergica positiva.

Questo è il caso dell'osservazione fatta da medici di Yale che hanno osservato come il trattamento di un farmaco sviluppato originariamente per l'artrite reumatoide è non solo utile per la psoriasi ma ha anche un effetto incredibilmente potente su ricrescita di capelli e peli in un soggetto affetto da alopecia universalis.

Il caso in esame
La alopecia universalis NON è la calvizie comune che colpisce molte persone già a partire dalla terza decade, ma è una rara condizione che porta alla totale perdita dei peli del corpo. Una forma più comune di questa malattia è la alopecia areata che riguarda solo piccole aree, in genere localizzate sul cuoio capelluto.

Come si arriva da un farmaco approvato per l'artrite reumatoide alla alopecia?
La decisione di testare il tofacitinib citrato, questo il principio attivo, su soggetti con psoriasi non è peregrina ma si basa sulla natura autoimmune di entrambe le patologie; sono quindi bersagli ideali per farmaci immunomodulanti. In aggiunta a questa motivazione teorica alcuni dati ottenuti da osservazioni sul campo, hanno spinto i ricercatori a fare alcuni test molto limitati usando il farmaco in modalità off-label su pazienti con artrite reumatoide e psoriasi: i dati mostravano che entrambe le sintomatologie miglioravano.
Studi in parallelo condotti su topi con alopecia mostrarono in contemporanea una inattesa ricrescita pilifera, il che era un segnale che anche la alopecia universalis aveva una base autoimmunitaria verosimilmente specifica per i follicoli piliferi.

Off-label. L'approvazione di un farmaco riguarda solo la specifica patologia su cui i test clinici sono stati condotti. Qualora durante l'uso "generale" venisse osservata una azione positiva per una patologia terza, il trattamento off-label (al di fuori dell'indicazione prevista) non può essere attuato senza indicazione medica e giustificazione di uso temporaneo. Perché il farmaco venga autorizzato per un nuovo uso (sia quindi prescrivibile e "garantito") sono necessari nuovi studi miranti a comprovare l'efficacia sulla "nuova" patologia.

C'era quindi un razionale alla base del trattamento con un farmaco anti-reumatico di un soggetto con psoriasi e alopecia.
I nuovi test condotti, sebbene su numeri ridottissimi, confermano l'ipotesi di lavoro: da una parte si assiste all'atteso miglioramento della psoriasi e dall'altra si osserva una sostanziale ricrescita di capelli, sopracciglia, ciglia e degli altri peli tipici di un adulto senza però che si verificasse l'eccesso opposto di una crescita generalizzata (ipertricosi). Peli che il soggetto aveva perso totalmente 7 anni prima.

Il cambiamento del soggetto con psoriasi e alopecia durante il trattamento a 2, 5 e 8 mesi dall'inizio)
Credit: Brittany G Craiglow e Brett A King

Dopo alcuni mesi di trattamento il paziente non ha mostrato alcun effetto collaterale né sono emerse dalle analisi del sangue anomalie "nascoste", il che fa ben sperare di potere estendere il trattamento ad un numero maggiore di soggetti per determinare il profilo rischio/beneficio.
E' verosimile che l'azione pro-pilifera del farmaco sia dovuta alla sua azione di modulatore immunitario, in grado quindi di spegnere l'infiammazione a carico dei follicoli piliferi, principale causa di questa forma di alopecia.

Sebbene il farmaco in se non sia particolarmente efficace per la psoriasi (attività non omogenea in diversi pazienti) la speranza dei ricercatori è quella di avere trovato un farmaco utilizzabile per una patologia per cui ad oggi mancano trattamenti anche solo minimamente utili, cioè l'alopecia areata (più comune della forma universalis e quindi a maggior impatto terapeutico).
Molto improbabile invece che possa avere qualche utilità per i calvi "normali", dato che le cause sottostanti sono di natura diversa.

Articoli simili (vecchi farmaci-nuove indicazioni) in questo blog: alzheimer; ipertensione o in generale selezionando il tag pharma nel riquadro a destra.

Vedi anche "Dall'artrite un farmaco contro l'eczema" e "Nuove prospettive per la terapia della psoriasi", "Un farmaco immunomodulante per la calvizie".

Fonte
- In hairless man, arthritis drug spurs hair growth — lots of it
 Yale/news (2014)  
- Killing Two Birds with One Stone: Oral Tofacitinib Reverses Alopecia Universalis in a Patient with Plaque Psoriasis
Journal of Investigative Dermatology (2014) 134, 2988–2990