Torno sul tema della scoperta di nuove applicazioni per vecchi farmaci (articoli precedenti --> NewOldDrugs) per aggiungere come nuovo esempio quello della nuova vita di un farmaco, oggi in uso per il trattamento del HIV, nella terapia dei pazienti colpiti da ictus.
L'ictus è una delle principali cause di disabilità a lungo termine e come tale ha attratto ricercatori impegnati a capire come migliorare la condizione dei pazienti e con essa minimizzare i costi (umani ed economici) che stato e famiglie si trovano ad affrontare.
Gran parte degli approcci oggi in uso si fondano su tecniche riabilitative più che su trattamenti farmacologici, semmai diretti per contrastare possibili recidive. Ma queste tecniche sono più utili per il recupero motorio (quando possibile) mentre poco si può fare per le lesioni che impattano su apprendimento e memoria.
Il recupero motorio successivo a lesioni cerebrali deve molto alla plasticità sinaptica, cioè la rimodulazione delle connessioni nervose e la riprogrammazione di aree cerebrali. I pazienti in terapia motoria devono a tutti gli effetti "reimparare" a camminare (o a parlare) come fanno i bambini nel primo biennio di vita.
Se si potesse facilitare la plasticità neuronale reimpostandola sulle potenzialità tipiche del cervello giovane, i tempi e l'efficacia terapeutica ne avrebbero grande giovamento.
Uno studio pubblicato sulla rivista Cell da Thomas Carmichael va in questa direzione con la scoperta che la proteina di membrana CCR5 oltre ad essere il bersaglio naturale per la terapia anti-HIV (essendo il co-recettore che usa il virus per agganciarsi alla cellula) è anche un target per il trattamento riabilitativo successivo a ictus o trauma cranico.
Una scoperta importante perché permette di usare da subito quanto già scoperto finora, in termini di molecole terapeutiche e sicurezza farmacologica, grazie alla sperimentazione sul HIV.
Come anticipato nei precedenti paragrafi, i meccanismi molecolari e cellulari coinvolti nel recupero successivo ad una lesione cerebrale, cioè la plasticità sinaptica, sono simili a quelli utilizzati nell'apprendimento e nella memoria. L'analisi mediante imaging cerebrale funzionale conferma che i pazienti in riabilitazione dopo un ictus hanno un pattern di attivazione simile a quello di chi sta imparando a camminare e parlare.
Il dato che ci interessa qui è che le ricerche condotte su modelli animali di ictus hanno dimostrato come l'inibizione del segnale mediato da CCR5 migliori il processo di apprendimento e la plasticità neuronale nei circuiti ippocampali (memoria) e corticali (motoria e sensoriale).
I topi sani hanno, in quelle regioni, un segnale derivante da CCR5 sotto il limite di rilevamento. Al contrario l'espressione della proteina CCR5 nei neuroni corticali aumenta in modo significativo una decina di giorni dopo l'ictus e si mantiene stabile per circa 1 mese; probabilmente un effetto legato alla lesione e all'attivazione del sistema immunitario locale.
Spegnendo il gene, con opportuni farmaci (ad esempio il maraviroc, un antagonista del CCR5 utilizzato nella clinica per il trattamento dell'AIDS), entro la prima settimana si nota un netto miglioramento delle capacità di recupero motorie del topo.
Più in dettaglio si è osservato che se somministrato quotidianamente a partire da 24 ore dopo l'ictus e per 9 settimane, la funzionalità motoria era chiaramente migliorata rispetto ai controlli già a partire dalla terza settimana.
Inoltre il maraviroc si è rivelato efficace anche nell'ictus cronico, somministrato a partire dalla terza settimana. Questo è uno degli aspetti più interessanti in quanto oggi le uniche terapie approvate per l'ictus devono essere somministrate entro 24 ore dall'ictus, un limite di efficacia molto pesante per le capacità di recupero dei pazienti.
Andando un poco più nel dettaglio, lo spegnimento del gene CCR5 favorisce la "germinazione" (sprouting) assonale successiva alle lesioni, cioè la formazione di nuove connessioni in grado di aggirare l'area danneggiata. Nei fatti sia ha un aumento del numero totale di spine dendritiche nella corteccia pre-motoria e un aumento della rigenerazione assonale.
In un precedente articolo riguardante il razionale teorico (ma scientificamente ed eticamente fallace) dietro la creazione dei bambini GM in Cina (--> qui) avevo parlato degli individui con naturale protezione al virus HIV (o almeno ad alcuni ceppi del virus) grazie all'essere portatori di una mutazione inattivante nel gene CCR5 (mutazione delta32). La loro relativa abbondanza (circa 1% nelle popolazioni europee è omozigote per questa mutazione) ha permesso di fare uno studio retrospettivo sui pazienti colpiti da ictus dato che su 446 pazienti, 68 erano portatori della mutazione. La valutazione refertuale dello stato cognitivo nelle settimane successive all'evento mostra che i pazienti portatori della mutazione guarivano meglio degli altri a parità di terapie ricevute e di fattori di morbilità.
Poiché il maraviroc è un farmaco attualmente in uso, la traslazione clinica del trattamento anche per i soggetti colpiti da ictus dovrebbe essere relativamente veloce in modo da verificare, su un campione statisticamente idoneo, l'utilità del trattamento dopo l'ictus
Fonte
- CCR5 is a therapeutic target for recovery after stroke and traumatic brain injury.
Joy, M. T. et al. (2019) Cell. v176, pp. 1143–1157
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