Aggiornamento ottobre 2019
Circa 1 mese dopo la pubblicazione di questo post, gli autori dell'articolo qui citato (Xinzhu Wei & Rasmus Nielsen), hanno rilevato errori nella metodologia analitica usata per identificare le mutazioni nel database con la conseguenza di una sottostima degli individui portatori. Hanno quindi deciso di fare una ritrattazione ufficiale dell'articolo perché le conclusioni non erano più supportate (--> QUI). Errori metodologici come questo non sono rari nella scienza ed è sempre un ottimo segno quando l'errore viene prontamente rilevato dalla comunità scientifica e l'autore, riconoscendolo come tale, chiede lui stesso il ritiro del lavoro.
Ho deciso di lasciare integra la discussione qui sotto sia per ragioni di trasparenza "storica" sia perché la sostanza rimane immutata: cambiare il genoma di un individuo, specie a livello embrionale, in modo permanente ed ereditabile espone a rischi ignoti sul lungo periodo che per essere accettabili DEVONO avere ragioni di urgenza e necessità. Nessuno di questi fattori era presente nella sperimentazione di He Jiankui.
He Jankui è stato condannato a 3 anni di prigione da un tribunale cinese (--> NYT)
Torniamo sul caso dei bambini cinesi modificati geneticamente da He Jiankui, di cui ho trattato nell'articolo --> La distopia è realtà.
Circa 1 mese dopo la pubblicazione di questo post, gli autori dell'articolo qui citato (Xinzhu Wei & Rasmus Nielsen), hanno rilevato errori nella metodologia analitica usata per identificare le mutazioni nel database con la conseguenza di una sottostima degli individui portatori. Hanno quindi deciso di fare una ritrattazione ufficiale dell'articolo perché le conclusioni non erano più supportate (--> QUI). Errori metodologici come questo non sono rari nella scienza ed è sempre un ottimo segno quando l'errore viene prontamente rilevato dalla comunità scientifica e l'autore, riconoscendolo come tale, chiede lui stesso il ritiro del lavoro.
Ho deciso di lasciare integra la discussione qui sotto sia per ragioni di trasparenza "storica" sia perché la sostanza rimane immutata: cambiare il genoma di un individuo, specie a livello embrionale, in modo permanente ed ereditabile espone a rischi ignoti sul lungo periodo che per essere accettabili DEVONO avere ragioni di urgenza e necessità. Nessuno di questi fattori era presente nella sperimentazione di He Jiankui.
He Jankui è stato condannato a 3 anni di prigione da un tribunale cinese (--> NYT)
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Torniamo sul caso dei bambini cinesi modificati geneticamente da He Jiankui, di cui ho trattato nell'articolo --> La distopia è realtà.
Oltre alle gemelle, il terzo pargolo potrebbe essere nato a luglio. Le coppie che sono entrate nella sperimentazione, alcune senza capirne le implicazioni, sono 8 ma si ignora quante gravidanze siano giunte a termine (vedi --> le notizie più censurate in Cina).
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| image credit: Mon Oo Yee (via genengnews.com) |
Riassumiamo il caso in poche righe.
Con lo scopo di rendere immuni al HIV bambini "pianificati" da donne sieropositive, He Jiankui ha modificato geneticamente l'embrione (risultato della fecondazione in vitro) prima di impiantarlo in utero, "cancellando" il gene che codifica per la proteina che funge da porta di ingresso per le varianti più comuni del virus. Ne sono risultati embrioni knock-out per il gene CCR5
Nota. Knock-out è un termine tecnico per indicare cellule o organismi in cui sono state inattivate o rimosse le due copie di un determinato gene ereditate da ciascun genitore.
Modificare geneticamente un essere umano causa criticità a più livelli, in primis di natura etica e di ragionevolezza sperimentale. "Correggere" un allele deleterio (causante una malattia invalidante o letale), meglio se agendo solo in alcuni distretti corporei, è già stato fatto ma è cosa ben diversa dal rimuovere un allele normale da tutte le cellule dell'individuo, comprese quelle germinali. Si tratta di una modifica permanente che verrà trasmessa a tutte le generazioni future.
Nota. I geni non sono elementi accessori ma mattoni informativi parte integrante del patrimonio genetico, risultato di una selezione positiva condotta dall'evoluzione: i geni (o le varianti dello stesso gene, cioè gli alleli) dannosi vengono di solito eliminati insieme all'organismo che li porta mediante riduzione della fitness genetica. Alleli deleteri ma che possono diventare utili in particolari condizioni rimangono nel "paniere genetico" della popolazione a frequenze "sopportabili", grazie all'effetto della selezione positiva che si contrappone a quella negativa (esempio tipico sono le mutazioni geniche che causano la talassemia, malattia letale se non trattata, se presenti in doppia copia, ma che conferiscono resistenza alla malaria in singola copia). Geni "inutili" (né dannosi, né vantaggiosi) vengono persi con il passare delle generazioni perché non ci sarà nessuna pressione selettiva a contrastare l'insorgenza di mutazioni al loro interno. Riassumendo, non ci sono nel genoma geni funzionanti che sono inutili. Cancellare un gene può avere effetti imprevedibili che potrebbero comparire sul lungo periodo o al verificarsi di determinate condizioni ambientali.
Cancellare un gene non è mai un "pasto gratis". A supporto dei dubbi sulla sensatezza scientifica di tale approccio, sono stati da poco pubblicati dati che suggeriscono che se da una parte l'ablazione funzionale di CCR5 fornisce la resistenza al HIV (ma solo ad alcuni ceppi), dall'altra potrebbe diminuire l'aspettativa di vita.
L'informazione viene da una analisi retrospettiva in cui si sono incrociate le caratteristiche genetiche di migliaia di individui della popolazione generale con i dati sulla loro vita media. In sintesi, le persone che hanno entrambe le copie del gene CCR5 "naturalmente" inattive (vedi sotto), hanno il 21 % di probabilità in più, rispetto alle persone con almeno una copia attiva, di morire prima dei 76 anni.
L'informazione viene da una analisi retrospettiva in cui si sono incrociate le caratteristiche genetiche di migliaia di individui della popolazione generale con i dati sulla loro vita media. In sintesi, le persone che hanno entrambe le copie del gene CCR5 "naturalmente" inattive (vedi sotto), hanno il 21 % di probabilità in più, rispetto alle persone con almeno una copia attiva, di morire prima dei 76 anni.
L'analisi si basa sui dati genetici e sanitari di quasi 410 mila persone iscritte al progetto di ricerca Biobank nel Regno Unito.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Nature Medicine.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Nature Medicine.
La scoperta di tale fenomeno venne dall'identificazione di persone che non contraevano l'infezione nonostante appartenessero a categorie ad altissimo rischio oppure, pur infette, non progredivano verso la fase "patologica" della malattia (AIDS) in quanto il corpo riusciva a contenere l'infezione ad un livello basale.
Lo studio di questi soggetti portò alla identificazione di mutazioni nel gene CCR5 (la più comune è CCR5-Δ32); da qui si iniziarono ricerche per sviluppare farmaci in grado di bloccare la proteina CCR5, utili soprattutto nelle primissime fasi dell'infezione per bloccare l'entrata del virus nelle cellule, dando tempo al sistema immunitario di neutralizzare l'invasore. Un esempio dell'effetto protettivo di tali mutazioni anche nelle fasi avanzate della malattia lo si è visto nei recenti trapianti di midollo in pazienti con AIDS affetti da leucemia: utilizzando un midollo, compatibile, donato da un individuo con il gene mutato, quindi resistente al virus, si è ottenuta sia la guarigione dalla leucemia che un repentino calo della viremia a livelli inferiori a quelli rilevabili con le tecniche standard, e alla eradicazione del virus (i farmaci oggi in uso permettono di cronicizzare la malattia, cioè di conviverci per decenni).
Lo studio di questi soggetti portò alla identificazione di mutazioni nel gene CCR5 (la più comune è CCR5-Δ32); da qui si iniziarono ricerche per sviluppare farmaci in grado di bloccare la proteina CCR5, utili soprattutto nelle primissime fasi dell'infezione per bloccare l'entrata del virus nelle cellule, dando tempo al sistema immunitario di neutralizzare l'invasore. Un esempio dell'effetto protettivo di tali mutazioni anche nelle fasi avanzate della malattia lo si è visto nei recenti trapianti di midollo in pazienti con AIDS affetti da leucemia: utilizzando un midollo, compatibile, donato da un individuo con il gene mutato, quindi resistente al virus, si è ottenuta sia la guarigione dalla leucemia che un repentino calo della viremia a livelli inferiori a quelli rilevabili con le tecniche standard, e alla eradicazione del virus (i farmaci oggi in uso permettono di cronicizzare la malattia, cioè di conviverci per decenni).
Nota. La mutazione defunzionalizzante nel gene CCR5 non conferisce resistenza universale al HIV ma solo al ceppo M-trofico R5 (che predilige i macrofagi come cellule bersaglio) il quale usa la proteina CCR5 come "facilitatore" di entrata nella cellula. Il ceppo R5 è la forma predominante nelle fasi iniziali dell'infezione mentre con il tempo il virus predominante è il tipo X4, che sfrutta la proteina CXCR4 come punto di ingresso.
Ha senso eliminare il gene CCR5 nei bambini?
C'è una netta differenza tra un trattamento clinico volto al blocco del gene CCR5 o al trapianto con cellule prive di CCR5 e bambini privati geneticamente di CCR5.
Nei primi due casi si assiste o ad un blocco temporaneo della funzionalità oppure ad una "cancellazione" limitata ad un tessuto (in questo caso le cellule del sangue) mentre tutto il resto del corpo ha un genoma "normale". Il confronto va fatto con individui privi dalla nascita e su tutte le cellule del corpo del gene funzionante (quindi non una mutazione post-zigotica). I dati appena pubblicati indicano che avere questa mutazione accorcia l'aspettativa di vita.
C'è una netta differenza tra un trattamento clinico volto al blocco del gene CCR5 o al trapianto con cellule prive di CCR5 e bambini privati geneticamente di CCR5.
Nei primi due casi si assiste o ad un blocco temporaneo della funzionalità oppure ad una "cancellazione" limitata ad un tessuto (in questo caso le cellule del sangue) mentre tutto il resto del corpo ha un genoma "normale". Il confronto va fatto con individui privi dalla nascita e su tutte le cellule del corpo del gene funzionante (quindi non una mutazione post-zigotica). I dati appena pubblicati indicano che avere questa mutazione accorcia l'aspettativa di vita.
La ragione non è chiara ma alcuni studi suggeriscono che l'inattivazione della proteina renda le persone più sensibili ad altri virus, come l'influenza e il virus del Nilo occidentale. D'altra parte l'assenza di CCR5 sembra favorire la velocità di recupero nelle persone colpite da ictus e nei topi migliora le capacità di apprendimento e di memoria.
Una riduzione dell'aspettativa di vita sarebbe un prezzo sensato da pagare nel caso di malattie per cui il bambino non trattato avesse la certezza di non superare i primi anni di vita. Il fatto non sussiste nel caso dei bambini cinesi modificati in provetta, per varie ragioni:
- il rischio di trasmissione del virus durante la gravidanza, nel caso di madre infetta, è oggi minimizzabile;
- nel caso malaugurato di infezione, i farmaci antivirali oggi disponibili permettono di vivere fino a tarda età;
- in un futuro non troppo lontano il trapianto di midollo con cellule modificate per essere resistenti al virus potrebbe diventare una opzione reale nel caso in cui le terapie farmacologiche fallissero.
Per gli embrioni sottoposti a trattamento di disattivazione del gene, l'infezione era solo una possibilità, non una certezza, per cui la decisione di modificarlo a priori si configura più come una scusa per creare il primo umano-GM che per risolvere un problema reale.
Lo studio che ha messo in evidenza i potenziali effetti negativi del trattamento nasce nelle concitate giornate dell'annuncio della nascita dei bambini-GM da parte di He. In quel periodo alcuni ricercatori di Berkeley stavano lavorando ad uno strumento computazionale capace di analizzare l'imponente volume di dati genetici presente nei database (come quelli della Biobank britannica) per scovarne effetti sulla salute. Poiché nella popolazione generale esistono già individui naturalmente privi di CCR5 funzionante (l'11% della popolazione in UK è eterozigote per questa mutazione), i ricercatori decisero di testare il software per predire l'effetto dell'inattivazione di CCR5.
I risultati hanno fatto scattare il campanello di allarme che va a sommarsi alle criticità di cui sopra. I bambini-GM dovranno convivere con questa spada di Damocle e, indubbiamente, rimarranno sotto monitoraggio medico per anni, non fosse altro per la loro "unicità".
I risultati hanno fatto scattare il campanello di allarme che va a sommarsi alle criticità di cui sopra. I bambini-GM dovranno convivere con questa spada di Damocle e, indubbiamente, rimarranno sotto monitoraggio medico per anni, non fosse altro per la loro "unicità".
Lo studio californiano ha limiti intrinseci dettati dalle caratteristiche del database usato: i dati provengono da persone di età pari o superiore a 41 anni e questo esclude chiunque sia morto prima o malati che non hanno aderito alla raccolta dati della Biobank britannica.
Tuttavia, fatto salvo il limite del database, lo studio è stato ben condotto e analizzato, e rafforza la domanda sugli effetti a lungo termine negli umani e se questi siano accettabili quando manchino le condizioni di urgenza e necessità.
Fonte
- CCR5-∆32 is deleterious in the homozygous state in humans.
- CCR5-∆32 is deleterious in the homozygous state in humans.
X. Wei et al, Nature Medicine, 25 (2019) pp. 909–910
- Gene edits to ‘CRISPR babies’ might have shortened their life expectancy
Nature Medicine
- Gene edits to ‘CRISPR babies’ might have shortened their life expectancy
Scientific American
- China’s ‘CRISPR Babies’ May Be More Likely to Die Young
Smithsonian Magazine
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