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Fumo e mutazione del DNA. Uno studio quantifica in 150 le mutazioni aggiuntive

Fumare fa male, e fin qui nulla di nuovo.
Fa male sotto molti aspetti: economico (fatevi due calcoli del costo diretto e indiretto del fumo); neurologico (crea dipendenza e condiziona il comportamento); salute (malattie cardiovascolari, cancro e patologie polmonari).

Sebbene i primi due aspetti meriterebbero di per sé una estesa trattazione, è l'aspetto sanitario, quello su cui è centrato l'articolo odierno. Anzi, per essere precisi il focus è sulla genotossicità del fumo, direttamente correlata al rischio di sviluppare tumori.
Se è ben noto che i tumori originano dall'accumulo di mutazioni nel DNA che causano un funzionamento anomalo della cellula che diventa refrattaria ai normali meccanismi di controllo (interni e delle cellule normali adiacenti), è altrettanto noto che le mutazioni non sono "un accidente" ma un "prodotto collaterale" della replicazione del DNA e del metabolismo ossidativo. Ad ogni divisione cellulare il DNA viene ricopiato ed è solo grazie ai vari meccanismi di identificazione e di correzione degli errori se il numero di quelli che "sfuggono" è estremamente limitato. Il problema però è che con tutte le divisioni cellulari avvenute dalla formazione dello zigote fino alla vecchiaia (e parliamo di 6,4 miliardi di nucleotidi che compongono il DNA moltiplicati per il numero di cellule nel corpo per il numero di divisioni cellule), la probabilità cumulativa che una mutazione compaia in un gene importante è evidente. Se poi siamo sfortunati e la mutazione compare non solo nelle primissime divisioni cellulari post-zigote ma è a carico di uno dei geni coinvolti nella correzione degli errori, allora la probabilità di accumulare altre mutazioni aumenterà in modo sensibile. Da qui la comparsa di tumori in età molto precoce.
Ma oltre agli accidenti probabilistici un danno importante è conseguenza di una più o meno volontaria esposizione a mutageni esterni, siano questi l'inquinamento o il fumo delle sigarette, che vanno ad aggiungersi ai normali sottoprodotti del metabolismo ossidativo della cellule. In questo caso inspiriamo direttamente molecole reattive capaci di danneggiare il DNA, saturando così velocemente la capacità dell'apparato preposto a correggere i danni (l'evoluzione non ha previsto che noi avremmo fumato).

Se da un punto di vista epidemiologico i dati abbondano (fumare aumenta nettamente il rischio di patologie tumorali e non), l'analisi qualitativa e quantitativa dei danni genetici da fumo ha dovuto attendere il completamento del Progetto Genoma e lo sviluppo di sistemi di rilevazione ad alta sensibilità (e basso costo) per riuscire a guardare in dettaglio alla mole dei danni (pensate a cosa vuol dire "scoprire" le mutazioni in una singola cellula quando nella biopsia ci sono sia cellule normali che cellule con mutazioni diverse tra loro).
Se all'inizio del Progetto, nel 2001, il costo per sequenziare il genoma era di 100 milioni di dollari (sic!), oggi il costo è intorno ai 1000 dollari (meno se si considera il solo esoma). 
Ora arriva uno studio pubblicato sulla rivista Science e condotto congiuntamente dai ricercatori inglesi del Wellcome Trust Sanger Institute e americani del Los Alamos National Laboratory, nel quale si quantifica in una media di 150 il numero di mutazioni supplementari (oltre a quelle "naturali") in ogni cellula del polmone, ogni anno, tra chi fuma un pacchetto di sigarette al giorno
Facile con questi numeri (e considerando il numero di cellule coinvolte) che nonostante le dimensioni del genoma, la probabilità che una queste di mutazioni prima o poi colpisca un gene chiave, diventano rilevanti.
Image credit: Wellcome Trust Sanger Institute.
Particolarmente interessante il fatto che se da una parte i tassi di mutazione più elevati sono stati osservati nei tumori polmonari (cellule direttamente esposte al fumo) dall'altra vi è anche un evidente aumento nel tasso di mutazione in altri distretti corporei, ad indicare la diffusione delle molecole carcinogene. Il che non sorprende se si considera che sono almeno 17 i tipi di cancro umano correlati al fumo.

Nello studio i ricercatori hanno analizzato più di 5000 tumori, ottenuti sia da fumatori che da non fumatori, confrontandone il genoma. La comparazione ha permesso di identificare almeno 16 "firme genetiche" (tipologia e distribuzione delle mutazioni) correlabili a diversi sottogruppi di pazienti. Chiaramente le 150 mutazioni annuali calcolate funzionano come singoli punti di partenza che si sommano ad alterazioni future grazie all'effetto cumulativo (sono necessarie più mutazioni per la trasformazione cellulare) facilitato a volte dalla natura "proattiva" di una data mutazione.
Il punto centrale dell'articolo è la quantificazione del carico mutazionale supplementare causato dal tabacco.
Oltre alle cellule polmonari, lo studio dimostra che un pacchetto di sigarette al giorno si correla ad una media per cellula di 97 mutazioni nella laringe, 39 nella faringe, 23 nella mucosa orale, 18 nella vescica e 6 nel fegato. Ogni anno.

L'eziologia delle mutazioni è chiaramente diversa a seconda del tipo di tessuto; se gli effetti carcinogenici sono diretti nelle cellule che entrano in contatto con il fumo inalato, nel caso delle cellule (ad esempio) epatiche un ruolo importante viene dai prodotti metabolici secondari o dall'anomala funzionalità di proteine di segnalazione che possono aumentare lo stress ossidativo in una cellula per tutto il resto normale.
Senza entrare troppo in dettaglio sono 5 i meccanismi correlati al fumo di sigaretta in grado di danneggiare il DNA; tra questi uno particolarmente importante è quello che attiva l'invecchiamento precoce delle cellule rendendole meno capaci di rilevare i danni genomici.
E una volta che viene "manomesso" il sensore di allarme, la probabilità che il danno si estenda non è più esiziale.

Fonte
- Mutational signatures associated with tobacco smoking in human cancer
Ludmil B. Alexandrov et al, Science (2016), 354 (6312) pp 618-622

- Smoking a pack a day for a year leaves 150 mutations in every lung cell
Los Alamos National Laboratory / news  & Wellcome Trust Sanger Institute / news




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