Autismo. Nuovi dati su genetica e coinvolgimento dei microesoni neuronali

Perché un altro articolo sull'autismo e genetica?

Comprendere la malattia autismo è fondamentale non solo per l'aspetto scientifico (che potrebbe interessare solo gli addetti ai lavori) e umano (che interessa tutti) ma è necessario per porre un argine al dilagare di idee totalmente fantasiose quando non criminali (per le conseguenze che ingenerano) sull'origine di questa patologia a carico dei processi di sviluppo neurologico (il termine inglese è molto più significativo "neurodevelopmental disorder"). Alcune delle idee farlocche riguardo la eziopatogenesi dell'autismo saranno citate nei prossimi paragrafi e ne ho discusso ampiamente in passato. Chiariamo subito che si tratta delle invenzioni su un preteso legame tra vaccinazione e autismo. LEGAME INESISTENTE.
Tra gli articoli già apparsi in questo blog segnalo "Nessun Legame Vaccinazione-Autismo", "Una Patologia Eterogenea" o più semplicemente cliccate il tag "autismo" nel pannello qui a destra.

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Recenti osservazioni sulla genetica dell'autismo

1) La genetica identifica i potenziali geni responsabili di una anomala neurogenesi in utero.

Due articoli appena pubblicati mostrano che le cause dell'autismo (ASD) sono da ricercare durante la gravidanza e che la componente genetica è importante. Entrambe le ipotesi sono note da anni e note a tutti gli addetti ai lavori ...

(tranne a qualcuno ... ad esempio lo psicologo che pochi anni fa aveva identificato (?!?) la causa della malattia in una carenza di cure parentali. Una idiozia abissale e criminale per l'impatto che questa ipotesi generava su famiglie già colpite da un problema spesso più grande di loro)

... ma mancava ancora quella che gli anglofoni chiamano la "pistola fumante", cioè quale/i fossero i geni coinvolti. Questi due articoli aiutano a comprendere il problema.

Si parte da un dato acquisito, cioè lo sviluppo precoce ed eccessivo del cervello - evento comune nei soggetti autistici - in particolare nelle regioni corticali e subcorticali, tra cui la corteccia prefrontale e la corteccia temporale.

Il primo lavoro, sviluppato da Stoner e collaboratori, si è basato sull'analisi autoptica della corteccia di 22 bambini morti per cause naturali e di età compresa tra 2 e 15 anni, la metà dei quali affetta da autismo. L'analisi dei livelli di RNA si è centrata su 25 geni che già si sapeva essere espressi a livelli diversi nei diversi strati corticali. Risultato: si sono osservate ampie differenze nei livelli di espressione tra soggetti sani e autistici. Sommando il fatto che tali differenze riguardavano tutti gli strati corticali analizzati e che lo sviluppo corticale avviene in utero, la logica deduzione fu che l'origine dell'anomala espressione genica era da ricercarsi prima della nascita.

Le regioni frontali (associate alla comunicazione sociale e alla comprensione) e la regione temporale della corteccia (associata al linguaggio) sono le aree in cui tale differenza di espressione tra normali e malati è più evidente. Un dato non casuale, secondo gli autori, che riflette i sintomi osservati negli autistici.

Nel secondo studio, il team guidato da James Sikela si è focalizzato su DUF1220, un dominio proteico presente in un centinaio di proteine. Caratteristica centrale di questo dominio, la cui funzione è poco compresa, è che il numero di copie presenti va, da un punto di vista evolutivo, di pari passo con l'ingrandimento del cervello osservabile nel passaggio tra primati non umani e essere umano. Sikela parte dall'ipotesi che DUF1220 svolga una attività importante nella neurogenesi (come tempistica e tasso di proliferazione) e che qualora il tasso di neurogenesi sia eccessivo i neuroni vengono prodotti troppo rapidamente per potere essere collegati in modo da creare una rete neurale funzionante.

A conferma della possibilità di questa ipotesi i ricercatori hanno scoperto che CON1 (un sottotipo di DUF1220) ha nella popolazione generale una distribuzione gaussiana con frequenze comprese tra 56 e 88 copie. Un elemento che rende possibile la presenza di un ampio continuum di variazione fenotipica. A conferma della relazione tra numero di copie superiore all'intervallo di normalità ed autismo, l'osservazione che nei soggetti affetti da ASD il numero di copie di CON1 è linearmente correlato con la gravità dei tre principali sintomi caratterizzanti l'ASD: alterata interazione sociale; ridotta capacità comunicativa e aumento dei comportamenti ripetitivi.
Il prossimo obbiettivo di Sikela è verificare come si comportano gli altri cinque sottotipi di DUF1220 per vedere se sono anche essi associati con l'ASD.

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2) Autismo e presenza di microesomi anomali nei trascritti neuronali

Altro articolo interessante sul tema riferisce di una correlazione tra eventi di splicing anomali nelle cellule cerebrali e stato autistico.

Sebbene sia noto da anni che le cellule neuronali sono caratterizzate da un genoma particolarmente "instabile" a causa dell'alta mobilità di elementi noti come trasposoni (residui non funzionali di retrovirus intrappolati nel genoma dei vertebrati - e non solo - da milioni di anni) e che la variabilità che ne deriva gioca un ruolo chiave nella evoluzione in generale e nella plasticità neuronale in particolare, poco si sapeva su un'altra fonte di variabilità, quella legata allo splicing.

I geni degli eucarioti superiori sono caratterizzati da porzioni codificanti (esoni) inframmezzati da zone non codificanti (introni) il tutto associato ad elementi regolatori della trascrizione generalmente (ma non sempre) non trascritti. Al momento della trascrizione, gli enzimi deputati alla lettura del DNA e alla scrittura del filamento di RNA copiano in blocco tutta la sequenza genica. Solo in un secondo momento, durante la fuoriuscita del RNA dal nucleo, vengono tagliati fuori - ricucendo le estremità - le porzioni non codicanti, dando luogo al filamento la cui sequenza definisce la sequenza della proteina. Esiste tuttavia una variabilità (programmata) del tipo di esoni che vengono mantenuti a seconda del tipo di cellula. Avremo così che il gene A potrà formare la proteina A1 nelle cellule epiteliali della cute, A2 in quelle intestinali e A3 magari in quelle neuronali (mentre sarà assente in altri tessuti), ciascuna delle quali sarà una isoforma della stessa proteina, cioè una proteina di sequenza diversa in una o più regioni. Questo permette, partendo da una stessa informazione di generare proteine con funzioni parzialmente diverse nei diversi tessuti.

Nelle cellule neuronali dei soggetti autistici si è scoperto che i trascritti contenenti microesoni (lunghi tra 3 e 27 nucleotidi) sono molto più frequenti; nei soggetti sani invece queste porzioni vengono "tagliate" nel processo di maturazione del RNA. Tale anomalia sembra essere causata da livelli particolarmente bassi di nSR100, una proteina con ruolo chiave nella regolazione dello splicing di queste sequenze.

Rimane da capire ora se tale anomalia trascrizionale sia un epifenomeno o se svolga un ruolo chiave nella eziologia dell'autismo. Altra domanda chiave è ovviamente capire la causa dei bassi livelli di nSR100.  

Vale la pena sottolineare ancora una volta come da un punto scientifico siano folli (in quanto non esiste alcuna evidenza scientifica) le ipotesi lanciate nel recente passato da pseudo-scienziati sull'associazione vaccino-autismo e della preminenza delle cure parentali come fattori scatenanti la malattia. Una su tutte: come è possibile che una vaccinazione che per sua natura è postnatale possa essere correlata ad una malattia la cui insorgenza è dimostrata già in utero?!?! Solo questa contraddizione sarebbe sufficiente a respingere in blocco molte delle leggende metropolitane sui danni dei vaccini (leggi QUI per nuovi spunti di riflessione)

Devo purtroppo segnalare che troppo spesso mi devo interfacciare a persone che usano la recente sentenza (contestata da TUTTA la comunità scientifica) di un giudice italiano su autismo-vaccino, come la riprova di una correlazione negata.

Nota. Come era ovvio attendersi la corte d'appello ha, alla fine di febbraio 2015, mandato al macero (con un giudizio netto e duro) la precedente insensata sentenza di cui sopra. Bene. Ma il danno, ancora una volta, era già stato fatto e resta il punto grave di un giudice che, palesemente, si è pronunciato su un argomento al di fuori delle sue competenze e quindi con una capacità di giudizio poco attendibile. Non si chiede nulla di strano alla magistratura se non un giudizio basato su fatti e non su convinzioni personali.

E' purtroppo vero il contrario come ci hanno ben insegnato le vicende Di Bella, Stamina, etc: tutti casi in cui qualche giudice ha preteso di andare contro quanto stabilito dalla comunità scientifica stabilendo qualcosa che non è compito del giudice stabilire non avendo i mezzi e le conoscenze per farlo. Solo il ministero e gli organismi superiori di sanità possono esprimersi in merito. E i dati sulla relazione autismo-vaccino parlano chiaro: non esiste alcuna correlazione (come potrebbe dato che l'autismo PRECEDE la vaccinazione e che si tratta di fenomeni diversi?); il medico che anni fa lanciò questa ipotesi venne successivamente radiato dopo che si scoprì la falsità (NON l'errore) dei dati creati appositamente; il fatto che l'articolo fu lui stesso ritirato - una delle cose più gravi che un ricercatore può dover fare- fu la riprova della sua condotta deontologicamente aberrante.

Concludo citando i dati ottenuti da uno studio australiano che, l'apparente maggiore incidente di ASD nella popolazione è appunto "apparente". Il dato emerge dal confronto dei casi segnalati annualmente a partire dal 1990. Due i fattori alla base dell'errata percezione: la scarsa conoscenza del fenomeno (come identificare i soggetti) negli scorsi anni e il trend attuale di catalogare sotto ASD patologie diverse (vedi University of Queensland, news).

Articolo successivo sul tema "genetica e autismo --> qui)

Fonti

- Patches of disorganization in the neocortex of children with autism

R. Stoner et al, The New England journal of medicine (2014) Vol 370 pp1209-1219

- DUF1220 Dosage Is Linearly Associated with Increasing  Severity of the Three Primary Symptoms of Autism 

Jonathan M. Davis PLOS Genetics 2014 (10) 3

- A Highly Conserved Program of Neuronal Microexons Is Misregulated in Autistic Brains
Manuel Irimia et al, Cell (2014) Volume 159, Issue 7, p1511–1523