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Farmaci per ripristinare la vista? Un primo passo grazie ai topi di laboratorio

Farmaci per ripristinare la vista? Non così improbabile
(per una rapida panoramica del modo con cui il cervello "vede" suggerisco la lettura di questo articolo --> qui)

Solo poche settimane fa (vedi link a fondo pagina) avevo scritto delle terapie in fase di sperimentazione per ripristinare almeno in parte la capacità visiva nei soggetti ipo- o non- vedenti (qui). Approcci che solo pochi anni fa sarebbero stati catalogati come fantascientifici.

Torno oggi su questo tema per parlare di un nuovo studio, svolto congiuntamente da un team della University of California a Berkeley e dalle università di Monaco di Baviera e di Seattle.
Il lavoro descrive le funzionalità di una molecola che iniettata nell'occhio di topi ciechi è in grado, seppur temporaneamente, di ripristinare le condizioni base per la visione.
 I topi scelti per questa sperimentazione hanno una mutazione genica a causa della quale, in modo non troppo diverso da quanto avviene negli esseri umani affetti da retinite pigmentosa, le cellule retiniche degenerano e muoiono. Risultato: progressione inesorabile verso la cecità.
Ho scritto "ripristinare le condizioni base per la visione" non a caso. Il trattamento testato NON permette di riacquistare la vista ma quello che sta alla base della vista: la sensibilità alla luce.
Come misurare la sensibilità alla luce in modo non invasivo e veloce? Facile. Basta misurare la risposta pupillare alla stimolazione luminosa.

A sinistra l'assenza di risposta alla luce (pupilla dilatata), a destra
la comparsa della risposta pupillare dopo il trattamento con AAQ
Richard Kramer's lab/UCBerkely)
Un miracolo tecnico o una la capacità di coniugare la sintesi chimica con la biologia? Forse entrambe.
La molecola testata, abbreviata in AAQ (acrylamide-azobenzene-quaternary ammonium), è fotosensibile e agisce trasferendo tale sensibilità alle cellule della zona retinica prive della capacità di captare e trasdurre il segnale luminoso. La retina è infatti costituita da un insieme di cellule delle quali solo quelle note come coni e bastoncelli hanno una funzione specificamente legata alla ricezione del segnale luminoso.
Struttura della retina (®corriere.it)
 La molecola agisce legandosi ai canali ionici di membrana e, successivamente allo stimolo luminoso, attivandoli. Il processo induce la depolarizzazione di membrana, fenomeno alla base della trasmissione del segnale nervoso.
L'azione di AAQ è temporanea essendo il suo legame con il canale ionico reversibile e di breve durata. Questo per il momento non è uno svantaggio dato che aumenta la sicurezza sperimentale del trattamento. In caso di problemi l'effetto scompare da solo.
Altro dato importante, è possibile modulare l'intensità della risposta alla luce variando il dosaggio della molecola.
Il dato più importante del lavoro è l'avere sopperito alla perdita delle cellule retiniche, attivando delle sostitute già presenti in zona. Nessun trapianto di cellule richiesto.
Pur non essendo un trattamento in grado di ripristinare la vista, questo è il passo necessario perché sia possibile in un prossimo futuro sviluppare terapie per patologie come la retinite pigmentosa (a forte componente genetica) e la degenerazione maculare (legata invece all'età). Malattie diverse ma egualmente candidate al trattamento dato che in entrambe le cellule retiniche deputate a "captare" la luce muoiono lasciando l'occhio privo dei sensori.

Questo non è l'unico approccio in fase sperimentale. Altri gruppi si sono indirizzati su tecniche diverse, come il trapianto di cellule staminali, l'optogenetica (inserimento di geni per i fotorecettori nelle cellule retiniche dei pazienti) e la bionica (mediante l'utilizzo di microchip fotosensibili collegati ai neuroni).
Radiografia del paziente affetto da retinite pigmentosa a cui è stato impiantato un chip "visivo"
Il chip (impiantato in Germania). Un altro approccio promettente
 e il video che riassume la tecnica




Una nota aggiunta a posteriori.
Ovviamente il modello animale usato, il topo, è conveniente (veloce, poco costoso e soprattutto esiste una mutazione che come abbiamo visto mima alcune patologie umane) ma non il migliore. Per studiare la vista, la scimmia ci darebbe molte più informazioni. Nel grafico sottostante una comparazione tra le capacità visive e caratteristiche strutturali di topo e scimmia.
Migliore non vuol dire fattibile a causa di un insieme di costi, tempi, tecniche e motivi etici.
A sinistra come vede un topo (a sinistra) o una scimmi vede (ad es.) una scimmia.  Al centro le differenze strutturali
Photo: Laszlo Ilyes/Flickr; Mouse vision simulation: Johannes Burge/Wilson Geisler/UT Austin

*************

(Nota aggiunta a dicembre settembre 2014)
Un approccio farmacologico è quello invece proposto da Richard Kramer della università di California a Berkeley. La molecola sviluppata, nota come DENAQ, agisce come una sorta di interruttore della luce e potrebbe, se la sperimentazione animale prima e clinica poi daranno esiti positivi, essere il trattamento di elezione per pazienti affetti da retinite pigmentosa o degenerazione maculare.
La retina è costituita da tre strati di cellule nervose, ma solo quello con coni e bastoncelli (cellule fotorecettrici) è colpito dalle malattie sopra citate. Altre cellule importanti sono le cellule gangliari, poste più all'interno che svolgono la funzione chiave di permettere la trasmissione delle informazioni "luminose" al cervello, dove verranno elaborate e una immagine del mondo esterno verrà ricostruita.
Come funziona il DENAQ? In termini molto semplificati è una molecola fotosensibile che una volta iniettata nell'occhio è in grado di ripristinare una certa sensibilità alla luce per diversi giorni. Si tratta di una molecola fotosensibile che va a sostituirsi ai fotorecettori retinici sulle cellule oramai morte; un effetto assente se la stessa sostanza viene iniettata in un occhio sano. Sembra infatti che solo in presenza di una retina danneggiata si verifichino cambiamenti nella elettrofisiologia della retina interna che consente DENAQ al di espletare l'azione di fotosensitizzazione. Il dato è molto importante in quanto questo evita che la molecola possa interferire nelle zone in cui il tessuto retinico è ancora sano, cosa che rende possibile pensare al suo utilizzo quando ancora la degenerazione è nelle primissime fasi (ulteriori informazioni sono disponibili sul sito web del laboratorio di Kramer).

Fonti
- Photochemical Restoration of Visual Responses in Blind Mice
A. Polosukhina et al, Neuron, 75 (2), 271–282, 2012

- Chemical makes blind mice see
University of California Berkeley, news

- Neuroscience: Through the eyes of a mouse
Nature 502, 156–158 (10 October 2013)

- Subretinal microchip implants which help the blind to see improve in second human trial
Proceedings of the Royal Society B



****  aggiornamento ottobre 2015  ****
In una riunione tenutasi a Parigi, una società di biotecnologie ha presentato dati incoraggianti su una sperimentazione di terapia genica in esseri umani affetti da degenerazione retinica. L'azienda, Spark Therapeutics di Philadelphia, ha sfruttato un virus per correggere la mutazione nel gene RPE65 alla base della malattia. Tutti i 21 pazienti trattati, anche dopo 8 anni dal primo trattamento, hanno mostrato un miglioramento della percezione visiva alla luce.
Nota. La proteina enzimatica RPE65 è cruciale per convertire il segnale luminoso in segnali elettrici convogliati ai diversi distretti cerebrali, e come "stabilizzatore" dei fotorecettori nelle cellule retiniche. Senza un enzima funzionante, i fotorecettori - e quindi la capacità visiva - gradualmente degradano.
E' bene sottolineare che dei tre gruppi di ricerca che hanno iniziato trial clinici molto simili, solo quello della Spark Therapeutics non ha mostrato evidenze di perdita di efficacia con il tempo. I motivi non sono chiari e potrebbero essere legati a minime differenze nel protocollo terapeutico come il fatto che la proteina RPE65 viene nel loro caso espressa a livelli particolarmente elevati oppure per il tensioattivo usato durante l'iniezione del virus, in grado di evitare aggregazioni con altre componenti tissutali e/o dell'ago.
 (Fonte William A. Beltran et al, 2015 PNAS)

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