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Il New York Times scrive "e se Ebola mutasse diventando trasmissibile come l'influenza?"

Il New York Times scrive "e se Ebola mutasse e acquisisse la capacità di trasmettersi per via aerea come il virus dell'influenza?"
(Articolo precedente sul tema "mutazioni in Ebola" (--> QUI) e sull'inizio delle terapie sperimentali (-> QUI))
(se invece siete interessati alla domanda: "il contatto con la pelle può causare la malattia" ->QUI)


La vicenda Ebola è sempre al centro dell'attenzione dei media, e non a torto data l'importanza del fenomeno.
Virus Ebola (©wikipedia)
 Non perché Ebola rappresenta una minaccia immediata su larga scala ma perché è la cartina di tornasole delle problematiche epidemiologiche legate alla globalizzazione delle vie di comunicazione. Una globalizzazione che ha di fatto abbattuto le barriere naturali alla diffusione di microorganismi e parassiti in generale e che impone una redifinizione dei meccanismi di controllo per evitare l'importazione di malattie sconosciute o da noi da tempo debellate.

Come ho scritto in un precedente articolo Ebola ha un aspetto "positivo" rispetto ad altre malattie: ha una incubazione e un decorso veloce (non passa inosservata quindi); non sono noti portatori sani; il serbatoio naturale (ancora non noto) è nelle foreste equatoriali dell'Africa, in zone a bassa densità umana. Tutti fattori questi che hanno bloccato per secoli la diffusione del virus al di fuori delle foreste, con focolai limitati nel tempo e che si autoestinguevano molte velocemente.

Nel primo paragrafo ho scritto "al centro dell'attenzione" ma ad essere sinceri l'attenzione è più forte sui media internazionali. I media italiani, passato il picco di interesse della notizia, sono tornati rapidamente ad occuparsi di notizie politiche e di intrecci bizantino-gattopardeschi, tratti tipici di una società incapace di cambiare. Ma tant'è... .

Ripresa ad alta velocità dell'aerosol
associato ad uno starnuto
(Courtesy of virology.ws)
Un articolo interessante sull'argomento Ebola è apparso sul New York Times dell'11 settembre, firmato da Michael Osterholm, direttore del Center for Infectious Disease Research and Policy dell'università del Minnesota. Il titolo dell'articolo è inquietante: "Cosa non abbiamo paura di dire sul virus Ebola" ("What we are not afraid to say about Ebola virus").
Perché inquietante? Perché lo scienziato si pone una domanda da incubo "che cosa succederebbe se le mutazioni che si vanno accumulando nel virus lo rendessero capace di trasmettersi per via aerea?".
Ricordo che al momento il virus si trasmette unicamente attraverso il contatto, una modalità che ha reso di fatto l'epidemia "più controllabile" rispetto a quanto avvenne per la SARS con un virus in grado di passare tra un piano e l'altro di un albergo attraverso le prese d'areazione dei bagni (vedi la ricostruzione della diffusione del virus della SARS fatta a posteriori dall'OMS e qui). Un virus estremamente "diffusivo" tanto  è vero che il virus influenzale H1N1 comparve la prima volta in Messico e da li si diffuse rapidamente in Asia.
Lo scenario è indubbiamente inquietante ma NON è sostanziato da evidenze; si tratta solo di una ipotesi scientifica, posta da Osterholm per incentivare la discussione sul "come affrontare uno scenario peggiore".

Si tratta veramente di uno scenario fantascientifico oppure bisogna seriamente discutere di questa possibilità?
Per farlo bisogna leggere l'articolo in originale (qui) e analizzarne i punti salienti. Partiamo dalla parte dell'articolo in cui l'autore discute delle mutazioni in atto su Ebola:
But viruses like Ebola are notoriously sloppy in replicating, meaning the virus entering one person may be genetically different from the virus entering the next. The current Ebola virus’s hyper-evolution is unprecedented; there has been more human-to-human transmission in the past four months than most likely occurred in the last 500 to 1,000 years.
Quando un virus entra in una cellula, comincia a fare l'unica cosa "biologicamente sensata": fare copie del proprio patrimonio genetico (sia esso DNA o RNA) che verranno poi inglobate in nuove particelle virali da diffondere all'esterno.

Ebola è un virus a RNA, e questo è notoriamente associato ad una minore fedeltà nel processo di copiatura, il che equivale a dire che le copie conterranno più errori di trascrizione rispetto a quelle osservabili in un virus a DNA.
Per inciso la frequenza di errore nei virus è molto maggiore a quella "consentita" ad una cellula eucariote, dotata di meccanismi di controllo su più livelle della replicazione del DNA. Il risultato è che il tasso di errore in una cellula di mammifero è inferiore a 1 mutazione ogni 10 miliardi di basi copiate.
A differenza della DNA polimerasi, RNA polimerasi (o la trascrittasi inversa nel caso dei retrovirus), cioè l'enzima che usa l'RNA come stampo, è privo dei meccanismi di correzione e aumenta notevolmente il tasso di mutazione. Pur non essendo il virus Ebola un virus più soggetto a mutazioni rispetto ad altri virus a RNA, la frequenza di errore è superiore a 1 base ogni 20 mila, il che vuol dire 1-2 errori per ogni particella virale che viene prodotta.
Attenzione però. Mutazione non vuol dire evento che genera vantaggio ma modifica che può essere positiva, negativa o neutra. Nella stragrande maggioranza dei casi le mutazioni (in generale e quindi anche per un virus) o deleterie o neutre; di conseguenza le mutazioni scompariranno velocemente dalla popolazione o rimarranno presenti a livelli molto bassi, rispettivamente. E' vero però che un virus produce migliaia di particelle ad ogni ciclo e tanto più sono le cellule infettate, tanto maggiore è la probabilità che una mutazione "vantaggiosa" per il virus compaia.
Esistono zone del genoma virale in cui è più facile andare a cercare le mutazioni? Non è una cosa semplice da prevedere dato che per raggiungere un obiettivo biologicamente importante (riprodursi al meglio possibile) possono essere percorse molteplici vie. In linea di massima ci sono geni che sono più "adatti" ad essere mutati in modo "utile": tra questi le proteine del rivestimento virale essendo tra le molecole chiave per l'infezione e sono i bersagli privilegiati del sistema immunitario.
Anche il virus dell'influenza è un virus a RNA e questo spiega (sebbene in questo caso vi sia un fattore che aumenta notevolmente la frequenza dei mutanti, cioè la suddivisione dell genoma in più filamenti di RNA e la conseguente possibilità di riassortimento) perché sia necessario vaccinarsi ogni anno contro il nuovo ceppo influenzale e perché di tanto in tanto compaiano delle pandemie (il virus ha fatto un "salto" differenziativo che rende le difese immunitare "vetuste").
Va da sé che tanto in termini generali, tanto più sono i soggetti infettati, maggiori saranno i mutanti che compariranno, maggiore è la selezione di ceppi in grado di infettare e di riprodursi in modo ottimale.

Tuttavia l'affermazione di Osterholm sul fatto che l'evoluzione del virus Ebola è "senza precedenti" non è corretta. Questa affermazione è infatti viziata dal fatto che l'infezione su uomo è nota da pochi anni (dal 1976) e quindi i dati "storici" sono assai limitati; è più che probabile che il virus abbia infettato molte persone nei millenni passati ma di questo mancano informazioni da cui estrarre dati di interesse biologico.
L'infezione di Ebola su essere umano è un caso ben diverso rispetto a quanto avvenuto con il virus HIV. L'HIV è innegabilmente un virus "nuovo" per l'uomo essendo diventato capace di infettarlo molto recentemente. Le mutazioni che hanno permesso al virus di saltare dal suo ospite naturale (a cui era perfettamente adattato e non causa gravi patologie), la scimmia, a uomo viene fatta risalire a due eventi separati (che hanno poi originato i ceppi HIV-1 e HIV-2), probabilmente nella prima metà del '900 (per ulteriori informazioni vedi "gorilla, scimpanzé e origine HIV".
Nel caso di Ebola le scimmie sono esattamente sensibili come noi al virus e quindi non si tratta di un adattamento recente tra ospiti simili; si tratta invece di infezioni saltuarie (dato che sono letali) legate al contatto di uomo o scimmia con lo sconosciuto ospite naturale del virus (una ipotesi è che si tratti di pipistrelli, o dei loro rifiuti organici).
credit: americaninfomaps / WHO / USCDCP



Data la premessa è più che probabile che il virus esista in natura da milioni di anni e che abbia instaurato un equilibrio con il suo ospite naturale, mentre noi siamo "un accidente non previsto per il virus". Un "accidente" a cui il virus può reagire o adattandosi, cioè diventando sempre più abile ad usare il macchinario delle cellule umane, o scomparire, se non ha il tempo per adattarsi.

La differenza nel rapporto infettivo tra un virus e il suo ospite naturale rispetto a quella con un ospite "saltuario" è che nel primo caso si osserva un certo equilibrio tra infezione e risposta. In breve il rapporto virus/ospite è il risultato di un adattamento reciproco in cui l'ospite ha imparato a difendersi dal virus e il virus sfrutta al meglio il suo ospite; il che equivale a dire che il virus infetta ma non uccide il suo ospite, anzi nella stragrande maggioranza dei casi i disturbi che arreca sono assolutamente trascurabili.
Ricordo ancora un concetto chiave: il virus migliore in assoluto è quello che non uccide la cellula (e tantomeno l'ospite) dato che questo implicherebbe la sua stessa scomparsa.
Un virus ben adattato con il suo ospite naturale è il risultato di migliaia di anni di coevoluzione; un tempo sufficiente per accumulare ogni sorta di mutazione "vantaggiosa".

Il tempo c'è stato eppure come vedremo non si è mai verificato un cambiamento radicale. Si tratta di cambiamenti continui che premiano le mutazioni che rendono il virus "invisibile" al sistema immunitario. Mutazioni che perdono velocemente di utilità quando il sistema immunitario dell'ospite si adatta, in un eterno confronto di azione e reazione.

Quest'ultimo punto apre il discorso sull'altra, e più inquientante, possibilità evocata da Osterholm; l'ipotesi che la mutazione del virus Ebola possa originare ceppi in grado di diffondersi per via aerea:
If certain mutations occurred, it would mean that just breathing would put one at risk of contracting Ebola. Infections could spread quickly to every part of the globe, as the H1N1 influenza virus did in 2009, after its birth in Mexico.
La frase chiave è "certain mutation" ("alcune mutazioni"). Di fatto noi non sappiamo quante mutazioni e in quale gene(i) sono necessarie per rendere il virus "aereo"; un elemento teorico di per se poco conosciuto dato che solo recentemente si è cominciato a studiare cosa renda un virus capace di diffondersi per via aerea piuttosto che attraverso i fluidi corporei.
Non è sufficiente infatti confrontare tra loro virus capaci (es. H1N1) con virus incapaci di farlo (es. HIV); si tratta di virus troppo diversi tra loro (anche se sono virus a RNA) per potere pensare di trarre conclusioni significative.

C'è un modo teorico per studiare come avvenga questa transizione ed è stato testato non molti anni fa.
E' stato sufficiente studiare un virus come il famigerato H5N1, non i grado di infettare attraverso le particelle di aerosol. L'esperimento, fatto in condizioni di alta sicurezza sui furetti, doveva testare se fosse possibile, attraverso la selezione continua dei virus, ottenere dei ceppi virali trasmissibili per "via aerea". Se questo si fosse dimostrato vero in laboratorio allora si trattava di un evento possibile (su tempi più lunghi) anche in natura, purché vi fossero le condizioni che favorivano tale "evoluzione".
Nota. Selezionare qui non equivale a modificare geneticamente in modo attivo ma semplicemente di isolare all'interno della popolazione il ceppo dotato di una certa caratteristica. Esattamente quello che avviene in natura ma accelerato.
L'esperimento, compiuto anni fa da Fouchier e Kawaoka, dimostrò che diverse "strade mutazionali" potevano indurre lo stesso risultato e che queste "strade" erano molto diverse tra loro Per capirci, lo stesso effetto si otteneva grazie a combinazioni diverse di mutazioni (su uno o più geni e con sostituzioni diverse).
L'approccio usato da Fouchier e Kawaoka venne accolto da pesanti critiche, tra cui quella dello stesso Osterholm, che lo riteneva troppo pericoloso anche solo potenzialmente.
Comunque sia, questo esperimento permise di ottenere molti dati importanti, tra i quali quello che il virus una volta acquisita la capacità di diffondersi per via aerea (e di infettare) diventava di fatto innocuo: nessun ceppo era più in grado di generare una infezione letale nei furetti.

Il messaggio era chiaro: guadagnare una funzione (trasmissione per via aerea) si accompagna alla perdita di una funzione (virulenza).

E' vero però che quando parliamo di virus, le previsioni su cosa possono o non possono fare sono sempre difficili. Molto più utile e guardare come si sono comportati in passato e da li trarre insegnamenti.

La domanda corretta che dobbiamo porci è: c'è mai stato un virus umano che abbia cambiato il modo di trasmettersi? La risposta è no. Sono passati circa 100 anni da quando i virus (e le malattie associate) sono diventate oggetto di studio e non si MAI visto un virus umano cambiare la modalità di trasmissione.

Ancora una volta è l'HIV a farci da guida: sono più di 50 anni che il virus si è diffuso ed ha infettato milioni di persone eppure continua ad essere trasmesso nella vecchia (e poco efficiente) modalità del contatto "intimo" mediato da fluidi corporei.
Un altro esempio è il virus dell'epatite C che ha subito un impennata di casi dagli anni '80, eppure anche lui è confinato alle stesse modalità di trasmissione dell'HIV solo che è molto più resistente a stress ambientali (cioè al di fuori del corpo) rispetto al labile HIV.
Il caso del virus dell'influenza (e di altri che si trasmettono per via aerea) non è di fatto utilizzabile in quanto già si avvale della modalità di trasmissione a maggiore impatto tra quelle possibili.

Non c'è quindi ragione di credere che il virus Ebola sia diverso dai suoi simili e abbia la capacità di cambiare la modalità di trasmissione. Questo NON vuol dire che l'ipotesi sia da escludere ma che è estremamente improbabile che ciò possa avvenire.
Se una ipotesi è scarsamente probabile, non dovrebbe diventare il pretesto per titoli di giornale con cui spaventare le persone non addette ai lavori.

Dobbiamo concentrarci su come fermare l'epidemia, di per sé un lavoro enorme (QUI per l'inizio delle terapie sperimentali) ed evitare che malattie che credevamo di avere sconfitto ricompaiano alla nostra porta non riconosciute.

Segue una simulazione di quanto sia molto più "facile" invece la diffusione dell'influenza (NON di Ebola che NON si trasmette per via respiratoria). Video dal CdS
 



(Articolo successivo su Ebola --> QUI)

Fonte
- What we are not afraid to say about Ebola virus
 Michael T. Osterholm, New York Times, 11 settembre 2014
- Airborne Transmission of Influenza A/H5N1 Virus Between Ferrets
Sander Herfst et al, Science (2012): 336  (6088) 1534-1541

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