La malattia di Huntington è una malattia genetica di tipo neurodegenerativo, i cui primi sintomi consistono in una progressiva perdita della coordinazione muscolare, a cui si deve il nome originario di "corea di Huntington" dove per córea si intendono i movimenti involontari. A questo quadro si associa un inesorabile declino cognitivo associato a problemi psichiatrici. Secondo le stime fornite da Telethon la malattia riguarda circa 5-10 individui ogni 100 mila.
L'aspettativa di vita dopo la comparsa dei primi sintomi, generalmente dopo la mezza età, è di circa 20 anni. Tra le complicanze descritte, verosimilmente a causa della minore autonomia del soggetto vi sono polmonite, malattie cardiache e infortuni vari (ad esempio cadute).
La malattia è autosomica dominante, vale a dire che è sufficiente una copia alterata del gene huntingtina per indurre la malattia. Dato che il gene non altera la fitness genetica (definita come capacità di generare individui fertili ed in grado di raggiungere l'età riproduttiva in condizioni psicofisiche ottimali) l'essere dotati di una copia del gene mutato non è stato contro-selezionato evolutivamente a livello di popolazione: l'individuo manifesta infatti la malattia solo molto dopo che ha generato la progenie, e quindi ha trasmesso l'allele alterato o predisponente (vedi sotto). Per questo motivo i figli di un individuo portatore (verosimilmente eterozigote) hanno il 50% di probabilità di avere ricevuto l'allele mutato.
La mutazione consiste in una amplificazione, oltre un certo valore soglia di 36 sotto il quale i sintomi non si manifestano, della tripletta CAG corrispondente al codone 18 del gene; ne deriva un aumento di residui aminoacidici consecutivi di glutamina, come detto in posizione 18 della proteina, il cui numero può superare i 60 nei casi più gravi. A causa di questa anomalia della sequenza la proteina viene destabilizzata e acquista una funzionalità anomala. La penetranza genetica, vale a dire la probabilità che l'avere una certa mutazione si traduca in malattia, è nulla per ripetizioni inferiori a 35, sale considerevolmente tra i 36 e 39, e raggiunge valori alti al di sopra i 40. In particolare mentre nei soggetti con più di 40 ripetizioni la malattia comparirà in qualche momento della propria vita, ma in genere non prima della mezza età, i soggetti portatori di una huntingtina con più di 60 ripetizioni presentano un quadro clinico ancora più grave caratterizzato da una precoce insorgenza dei sintomi (Huntington giovanile).
| n(CAG)18 | Classificazione | Malattia |
|---|---|---|
| <28 | Normale | NO |
| 28–35 | aumento rischio figli | NO |
| 36–39 | Bassa penetranza | rara |
| >40 | Penetranza completa | SI |
Non entro in dettaglio ai meccanismi con cui si generano queste amplificazioni; diciamo semplicemente che la presenza di ripetizioni può indurre degli errori di copiatura a causa di veri e propri scivolamenti della DNA polimerasi durante la duplicazione del DNA. Se il templato da copiare contiene già un certo numero di ripetizioni, la probabilità che la polimerasi scivoli sono maggiori.
Questo il motivo per cui è praticamente nulla la probabilità che nascano figli "futuri malati" se il numero di triplette è inferiore a 27; d'altra parte soggetti con pre-alterazioni (aventi cioè da 26 a 35 ripetizioni) pur non essndo loro stessi a rischio di malattia sono invece a rischio di trasmettere gameti "iper-amplificati" alla progenie.
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| Lo "scivolamento" della polimerasi (©Un. Colorado) |
Questo il motivo per cui è praticamente nulla la probabilità che nascano figli "futuri malati" se il numero di triplette è inferiore a 27; d'altra parte soggetti con pre-alterazioni (aventi cioè da 26 a 35 ripetizioni) pur non essndo loro stessi a rischio di malattia sono invece a rischio di trasmettere gameti "iper-amplificati" alla progenie.
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| Alcune delle patologie in cui si manifesta un alterato numero di "triplette" (©Un. of Arizona) |
Purtroppo da un punto di vista terapeutico non esiste al momento una cura. Le terapie in uso sono sintomatiche e prevedono l'uso di antidepressivi e di farmaci in grado di ridurre i problemi connessi alla perdita di coordinazione motoria; nessuno di questi è in grado di rallentare la progressione della malattia .
La ricerca apre delle speranze per il futuro come si legge dall'articolo apparso sulla rivista scientifica Cell Reports, ad opera di una equipe del Lawrence Berkeley National Laboratory. Le potenzialità di questa scoperta sono molte come dice Cynthia McMurray, la responsabile del progetto. "Il composto testato si è rivelato di grande successo sul modello animale testato. Sono necessarie ulteriori ricerche, ma ha il potenziale reale di avere un impatto nel trattamento di patologie neurodegenerative".
Ma facciamo un passo indietro.
E' noto che molte malattie di tipo neurodegenerativo sono in modo più o meno diretto una conseguenza di un danno ossidativo legato alla respirazione cellulare (cioè il metabolismo energetico che sfrutta l'ossigeno come accettore di elettroni). Le centraline energetiche delle cellule, i mitocondri, generano nel loro lavoro incessante prodotti potenzialmente tossici come i radicali liberi, rimossi dai vari sistemi di sicurezza cellulari. Una eccessiva produzione di queste sostanze e/o una deficitaria velocità di rimozione possono ripercuotersi sugli stessi mitocondri e a cascata sulle cellule. In particolare le cellule neuronali sono particolarmente sensibili a queste "intossicazioni", da qui la genesi di una parte delle malattie neurodegenerative. L'area maggiormente colpita è quella dello striato.
La huntingtina ha tra le altre funzioni quella di proteggere le cellule dalla apoptosi, il meccanismo che "suicida" le cellule quando i "sensori" rilevano danni rilevati o pericoli imminenti (ad esempio presenza di virus o alterazioni tumorali). Probabile allora che la proteina alterata abbia una ridotta funzionalità di freno dell'apoptosi e che i danni ben tollerati dalla maggior parte dei soggetti siano invece percepiti come pericolosi dai possessori della mutazione. Risultato: attivazione impropria dell'apoptosi.
Una delle vie perseguite dai tanti ricercatori attivi in questo campo è stato quello di verificare se trattamenti in grado di proteggere i mitocondri dalle molecole chimicamente reattive da loro stessi prodotti potessero avere una qualche efficacia. La prima cosa testata fu quella di vedere se gli antiossidanti naturali come la vitamina E e il coenzima Q fossero in grado di attenuare gli effetti nocivi delle specie reattive dell'ossigeno su mitocondri. Il risultato, in parte atteso, è che i benefici erano tutto sommato marginali. Ci voleva qualcosa di più specifico e che non venisse "disperso" nel corpo anche sulle cellule meno sensibili a questi danni.
Per tale scopo il passo successivo è stato quello di sviluppare e testare antiossidanti sintetici specifici per i mitocondri. Tra questi la molecola XJB-5-131 che h mostrato nei topi portatori di una mutazione similare di sopprimere i sintomi della malattia. Il composto ha non solo migliorato la funzione mitocondriale e migliorato la sopravvivenza dei neuroni ma si è rivelato efficace nel bloccare la perdita di peso e il declino delle abilità motorie. In breve, i topi apparivano e si comportavano come topi normali.
A livello del DNA mitocondriale, il composto ha mostrato di abbassare drasticamente il numero di lesioni sul DNA (un chiaro segno di protezione dai danni ossidativi) e, cosa ancora più importante
di riportare il numero di mitocondri a livelli normali anche quando il loro numero era sceso sotto il livello di guardia.
I ricercatori sono ora all'opera per cercare di capire esattamente in che modo il composto esplichi il suo effetto, una condizione preliminare per potere iniziare in tutta sicurezza la sperimentazione clinica.
Un risultato che è bene sottolinearlo non sarebbe mai stato possibile senza la sperimentazione animale. O forse c'è qualcuno che avrebbe voluto testare le centinaia di prodotti sperimentali direttamente sui pazienti? Se si, queste persone abbiano il coraggio di dirlo direttamente al paziente sulla sedia a rotelle.
(articolo sui rischi connessi al nascente turismo delle staminali)
(articolo sui rischi connessi al nascente turismo delle staminali)
Aggiornamento 2021: un articolo su Nature cita un approccio molto promettente basato sulla terapia genica con oligonucleotidi antisenso finalizzata ad impedire al messaggero del gene Huntington difettivo di produrre la sua proteina
Credit: Nature (2021)
Passano poche settimane e arriva la doccia fredda. Gli studi clinici sono stati interrotti a causa dei risultati deludenti ----> "Failure of genetic therapies for Huntington’s devastates community"
Fonti
- Targeting of XJB-5-131 to Mitochondria Suppresses Oxidative DNA Damage and Motor Decline in a Mouse Model of Huntington’s Disease
Zhiyin Xun et al, Cell reports, (2012) 2, Issue 5, p1137 d
- Berkeley Lab Scientists Help Develop Promising Therapy for Huntington’s Disease
Lawrence Berkeley National Laboratory/news
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