In un precedente articolo (a cui rimando) avevo trattato della peste bubbonica da un punto di vista storico e la presenza odierna del batterio in alcune aree dell'Asia centrale. In calce avevo citato alcuni studi su come tali epidemie abbiano plasmato geneticamente la popolazione europea attraverso la selezione di individui meno sensibili all'infezione del patogeno.
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| Yersinia pestis |
Torniamo sul tema grazie alla pubblicazione sulla rivista Nature di un nuovo studio in cui non solo vengono meglio caratterizzate le varianti genetiche "protettive" ma le si correla ad alcune malattie attuali secondo il vecchio dogma che "la protezione non è mai a costo zero".
Il succo dell'articolo in una frase? L'epidemia nota come Morte Nera ha selezionato gli individui con varianti geniche a carico dei geni ERAP2 e TICAM2, ma le stesse varianti oggi mettono i portatori più a rischio di sviluppare una malattia autoimmune come il morbo di Crohn.
La pressione selettiva a vantaggio di queste varianti era importante se si pensa che aumento del 40% la probabilità di sopravvivenza durante l'epidemia. Un tale evento selettivo non è un caso isolato, essendo un dato scientificamente validato che le malattie infettive sono tra i più forti selettori evolutivi
Gli esempi a riguardo sono innumerevoli. Si va dalla migrazione dei Sapiens in Europa quando l'incrocio con i Neanderthal conferì loro i tratti di resistenza necessari alla sopravvivenza in un ambiente nuovo (più freddo e con patogeni "mai incontrati" in Africa) alla (maggiore) resistenza a malaria e al colera con l'effetto collaterale di talassemia e fibrosi cistica, rispettivamente.
La peste nera, altrimenti nota come peste bubbonica e causata dal batterio Yersinia pestis, rappresentò un potente selettore se si pensa che uccise tra il 30 e il 50 % della popolazione europea nell'arco di soli 4 anni (1346-1350).
Allo scopo di identificare le differenze genetiche emerse tra i sopravvissuti i ricercatori hanno analizzato il DNA prelevato da resti umani dell'epoca (reperiti a Londra e in Danimarca) di individui morti poco prima, durante o qualche anno dopo che l'epidemia era terminata. Il focus dell'analisi genetica si è concentrato sui geni coinvolti nelle difese immunitarie, non tanto quelli propriamente immunitari (le immunoglobuline o i recettori delle cellule T) in quanto per definizione altamente variabili durante la vita di un individuo, ma quelli che permettono associati al riconoscimento e alla cattura (e successivo processamento) degli antigeni non self che le pattuglie immunitarie raccolgono durante i loro giri di perlustrazione.
L'ipotesi sperimentale da verificare era che se la variante genica trovata avesse effettivamente svolto un ruolo cruciale (positivo o negativo) nella resistenza al patogeno, la frequenza allelica nella popolazione doveva essere cambiata durante gli anni a cavallo dell'epidemia.
Delle 245 varianti trovate nel campione inglese, 4 sono state trovate anche nel campione danese. Di questi 4 quelle riferite ai geni ERAP2 e TICAM2 (in verità non geniche ma prossimali ai geni e capaci di alterarne quantitativamente l'espressione) sono quelle qui di interesse in quanto associate ad una aumentata sensibilità (odierna) al morbo di Crohn.
L'essenziale sui due geni le cui varianti conferirono maggior probabilità di sopravvivenza ai portatori:
- ERAP2 è attivo nelle cellule che presentano l'antigene, come i macrofagi, deputati a mangiare e scomporre gli agenti patogeni nelle parti costituenti così da presentare un identikit molecolare di alcune sue parti (antigeni) che verranno riconosciuti dalle cellule immunitarie effettrici come i linfociti.
- TICAM2 codifica una proteina adattatrice per una proteina di superficie dei macrofagi chiamata TLR4, che rileva i batteri gram-negativi estranei nel corpo.
Per testare l'effetto di tali varianti i ricercatori hanno prelevato i monociti dal sangue di individui portatori di queste e altri varianti, esponendoli poi al batterio della peste. I macrofagi con le varianti che aumentavano l'espressione di ERAP2 erano più efficienti nell'eliminare il batterio.
Da un punto di vista meccanicistico, quando il batterio si trova a 37°C (quindi all'interno del corpo) attiva un processo che porta a rimuovere dalla sua superficie il lipopolisaccaride (LPS) uno dei marcatori ricercati attivamente dalle cellule immunitarie (grazie al recettore TLR4) come identificativo di "nemico batterico", rendendosi così invisibili.
Per dirla semplice, dal momento in cui lo Yersinia pestis entra nel corpo inizia il conto alla rovescia perché il processo di occultamento si compia e con esso ogni possibilità da parte dell'organismo di evitare la comparsa della malattia.
Il batterio "invisibile" infetta principalmente i macrofagi trasformandoli in una sorta di trasportatori zombi che usano (costringendoli) per raggiungere i linfonodi dove il batterio inizia a moltiplicarsi (da qui i bubboni caratteristici della Peste Nera).
Le varianti geniche in ERAP2 e TICAM2 presenti nei sopravvissuti facilitano il rilevamento del batterio e con esso la resistenza. Non si tratta invero di una vantaggio limitato a questa infezione ma è utile anche contro altri patogeni, sebbene la spinta selettiva sia venuta dalla Peste Nera dato l'impatto sulla popolazione.
Il lato oscuro di questo vantaggio è che la maggiore espressione (principalmente) di ERAP2 rende più probabili disturbi autoimmuni come il morbo di Crohn, una malattia che per quanto penalizzante nella qualità di vita di chi ne soffre non è paragonabile al rischio associato al batterio della peste, e quindi non è mai stata controselezionata. Da qui la presenza di questo allele in oltre il 50% della popolazione geneticamente europea.
Ci si trova in una situazione simile a quella che ha innescato la comparsa di malattie come l'anemia mediterranea (talassemia) e la fibrosi cistica. Nel primo caso l'allele anormale che provoca la malattia nei soggetti che hanno ereditato l'allele da entrambi i genitori (omozigoti) conferisce negli eterozigoti resistenza alla malaria, una malattia endemica per secoli in molte aree e che ha selezionato i soggetti più resistenti (scomparsa la malaria è rimasto l'allele). Nel secondo caso la variante del canale del cloro permetteva una maggiore resistenza a patogeni come il batterio del colera.
Fonte
- Evolution of immune genes is associated with the Black Death.
Jennifer Klunk et al, Nature volume 611, pages 312–319 (2022)
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