Aggiornamento. La sperimentazione è terminata con un analisi ad interim i cui risultati sono stati comunicati il 5/11/21 (pfizer.com/news/...). Il farmaco, se assunto per tempo, riduce l'ospedalizzazione del 85%.
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Non si tratta di un vaccino, come il tanto atteso vaccino mucosale, ma di una pillola da prendere al manifestarsi dei primi sintomi.
La notizia, trapelata già la scorsa primavera con gli studi di fase 1, è stata ufficialmente rilanciata dagli stessi dirigenti di Pfizer nel corso di una conferenza organizza da Morgan Stanley sui temi sanitari.
Domanda spontanea attiene al suo funzionamento.
Si tratta di un inibitore proteasico (PF-07321332), derivato da una molecola sviluppata nel 2003 (vedi nota fondo pagina) da affiancare al ritonavir, usato nella terapia del HIV come “facilitatore metabolico” di altre molecole terapeutiche (blocca la CYP3A4), ma a dosaggio inferiore.
Alla sperimentazione parteciperanno 1140 adulti che hanno contratto il Covid-19 ma non mostrano sintomi tali da richiedere un ricovero in ospedale. Il ciclo di trattamento per questi pazienti durerà 5 giorni a partire dai primi sintomi di infezione e in ogni caso prima dell’eventuale ricovero in ospedale.
Lo studio potrà fornire anche informazioni sulla sua valenza profilattica dato che includerà soggetti rimasti a stretto contatto con pazienti positivi. Attraverso cicli di prevenzione post-esposizione da 5 o da 10 giorni si potranno ottenere informazioni sulla eventuale azione protettiva e non solo terapeutica, utile per tutte le persone a rischio e con sistema immunitario non idoneo per il vaccino.
L'etichetta “utile anche a scopo preventivo” potrebbe essere fuorviante dato che in assenza di sintomi si può continuare ad essere (involontariamente) infettivi. Solo i vaccini mucosali, grazie alla produzione di s-IgA potrebbero fornire la chiave di volta per impedire ogni di tipo di infezione. Per approfondire il tema vi rimando a due articoli The role of IgA in COVID-19 e Nasal vaccination against SARS-CoV-2: Synergistic or alternative to intramuscular vaccines?
Nei giorni scorsi alcuni post su vari social avevano associato il nuovo farmaco alla ivermectina, un antiparassitario che era "di moda" la scorsa primavera (vedi sezione dedicata nel precedente articolo "Le terapie farmacologiche in uso per il covid19").
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| In alto uno dei due omologhi della ivermectina. In basso la nuova molecola di Pfizer |
In realtà le due molecole sono strutturalmente molto diverse (dimensioni, catene laterali, polarità, anelli aromatici, ...) il che non sorprende da un punto di vista biochimico: puoi ottenere un effetto "simile" (inibitore proteasi) in modo meccanicisticamente molto diverso. In sintesi avere lo stesso "effetto" non è sinonimo di equivalenza perché il meccanismo di azione (e i potenziali effetti collaterali) può essere totalmente non correlato.
Articolo successivo sul tema: La pillola anti-covid della Merck è un ausilio terapeutico non una alternativa ai vaccini.
Nota. Come si è giunti a questa molecola?L'impalcatura dell'attuale molecola risale al 2003. Per arrivare alla formulazione attuale i ricercatori hanno dovuto introdurre molte modifiche strutturali per renderla adatta a contrastare il SARS-CoV-2.A differenza di farmaci come remdesivir e molnupiravir, frutto del drug repurposing (originariamente destinate al trattamento di Ebola) PF-07321332 è a tutti gli effetti un farmaco "originale" riprogettato ad hoc per SARS-CoV-2.In precedenza Pfizer ha pubblicato le informazioni sulla libreria di inibitori di proteasi 3CL dei coronavirus sviluppata 20 anni fa.
Inibitori proteasi (image credit:R.L. Hoffman et al J. Med. Chem. (2020)) In questa libreria di molecole era presente il rupintrivir, da cui avrebbero poi creato una serie di derivati tra cui PF-00835231, pensato all'inizio per la SARS (virus SARS-CoV-1) e poi ripescato e ulteriormente modificato l'attuale virus.Tuttavia, come per il remdesivir, la farmacocinetica del PF-00835231 non era esente da gravi difetti, per cui nel 2020 i chimici dell'azienda dovettero trovare il modo di migliorarlo: traguardo raggiunto con lo sviluppo di un pro-farmaco il cui nome è PF-07304814 (di fatto ha un gruppo fosfato che viene rimosso dalla fosfatasi alcalina cellulare e che lo ritrasforma in PF-00835231, la molecola attiva.
Image credit: Britton Boras et al. Nat. Commun. 2021 Il PF-07321332 condivide lo stesso "scheletro" ma con modifiche "esterne" sostanziali.In sintesi, PF-07321332 deriva da un farmaco sviluppato ai tempi della SARS (PF-00835231) che a sua volta deriva dal rupintrivir. Ma alla fine dei lavori di maquillage funzionale le molecole risultati sono alquanto diverse.
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