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La causa di una rara malattia neurologica trovata … 16 generazioni fa

Risale a 16 generazioni fa la mutazione causa di una rara malattia neurologica

Questa è la conclusione alquanto inattesa ottenuta da un team internazionale nato per cercare di comprendere le cause genetiche di una malattia neurologica estremamente rara (e poco caratterizzata clinicamente) ma con frequenze anomalmente alte in alcune regioni della Turchia. La malattia, ad ereditarietà recessiva, è caratterizzata da ritardo mentale, attacchi epilettici e problemi motori. L'analisi cerebrale per imaging mostra atrofia della corteccia cerebrale, del cervelletto e del tronco cerebrale.
Nota. Una patologia caratterizzata da ereditarietà recessiva indica la necessità di due copie (alleli) mutati di un dato gene affinchè si manifesti. Quindi entrambi i genitori devono essere portatori (oltra ai casi sporadici di nuove mutazioni germinali). Tipico esempio di malattia genetica recessiva è la fibrosi cistica. Al contrario si parla di trasmissione dominante quando è sufficiente un solo allele mutato perchè la malattia compaia. Un esempio è il nanismo dove avere un solo genitore malato conferisce una probabilità del 50% di avere un figlio malato. E' chiaro che le malattie ereditarie a carattere dominante hanno come prerequisito affinchè possa avvenire la trasmissione che la malattia non sia totalmente invalidante e in caso positivo questa si manifesterà in fase adulta avanzata: difficile infatti che una persona seriamente disabile possa riprodursi e quindi trasmettere l'allele mutato.
I due articoli, pubblicati in contemporanea sulla rivista Cell dai team coordinati da James Lupski e Joseph Gleeson, rispettivamente della UCSD e di Yale, sono giunti alla stessa conclusione: stesso gene mutato (CLP1) e stessa mutazione.

Nel lavoro di Gleeson viene descritto il sequenziamento del genoma di 2000 bambini con disturbi nello sviluppo neurologico e la successiva identificazione di una identica mutazione in 4 famiglie della Turchia orientale non imparentate tra loro.
L'articolo di Lupski conferma il dato grazie alla identificazione indipendente della stessa mutazione in altri 11 bambini appartenti a 5 famiglie apparentemente non imparentale, sempre della Turchia orientale.

Due parole sul gene CLP1. La proteina codificata svolge un ruolo importante nella produzione di un RNA fondamentale per la sintesi proteica, il tRNA, la cui funzione è quella di convogliare il corretto aminoacido in corrispondenza di una data tripletta nucleotidica "letta" dal ribosoma. Mutazioni a carico di questo processo sono state già descritte e, non a caso, sono associate a malattie neurologiche come l'ipoplasia cerebellare. Il coinvolgimento di mutazioni del gene CLP1 in patologie neuronali e deficit motori  era, finora, noto solo in topi.
Dall'analisi del linkage con vari marcatori genetici è stato possibile risalire all'origine di questa mutazione (e a spiegare soprattutto l'elevata diffusione rispetto ad altri posti) a 16 generazioni fa, vale a dire circa 400 anni fa, in pieno impero Ottomano. Il fatto interessante è che tutti i casi studiati in Turchia possono essere fatti risalire ad un unico soggetto che chiaramente ha avuto un buon successo riproduttivo. Sebbene questa mutazione allo stato eterozigote non sia associata a malattia, essenziale per  sedimentare la mutazione nella popolazione, il raggiungimento di una frequenza così elevata (in assenza come nel caso ad esempio della fibrosi cistica di un vantaggio parziale per i portatori) è spiegabile unicamente con l'elevata frequenza di matrimoni tra individui imparentati (cugini di primo o secondo grado), un fenomeno assolutamente normale nelle piccole comunità.
In tempi brevi questa scoperta permetterà di calcolare il rischio, e quindi prevenire, di avere figli malati grazie alla analisi genetica dei genitori e/o del feto.

Fonti
- Human CLP1 Mutations Alter tRNA Biogenesis, Affecting Both Peripheral and Central Nervous System Function
Ender Karaca et al, Cell (2014) Volume 157, Issue 3, p636–650 

- CLP1 Founder Mutation Links tRNA Splicing and Maturation to Cerebellar Development and Neurodegeneration
Ashleigh E. Schaffer et al, Cell (2014)Volume 157, Issue 3, p651–663 


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