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Non tutti rimangono uguali: vale anche per le cellule "gemelle" della pelle

Il comune buon senso scientifico afferma che ciascuna cellula del corpo di uno stesso organismo ha al suo interno un DNA identico a quello delle sue sorelle gemelle. In effetti questa affermazione è quasi del tutto corretta.
Quasi, perchè pur tralasciando il caso particolare rappresentato dalle cellule germinali (aploidi e con DNA ricombinato per effetto della meiosi) e dai linfociti, che nel loro processo di maturazione subiscono un riarrangiamento unico dei geni deputati al riconoscimento di "invasori" (un linfocita-un anticorpo, è una sintesi estrema di quello che avviene), bisogna pur ricordare che dal momento in cui lo zigote inizia a dividersi cominceranno ad accumularsi anche le mutazioni.
Tutte uguali geneticamente queste cellule? (®nature.com)
Mutazioni che sono una conseguenza sia dell'azione ambientale (radiazioni naturali, ossidazione, etc) che degli errori occorsi durante la duplicazione del DNA che precede ogni mitosi.
Pur essendo le cellule estremamente brave a identificare tali errori (il tasso di mutazione per divisione cellulare è nelle cellule più efficienti, le staminali ad esempio, intorno a 10-14 per ogni nucleotide), a causa dell'enorme numero di divisioni necessarie per generare le 1014 cellule di un individuo adulto, si comprende facilmente quanto anche un evento raro diventi rilevante. Conviene sottolineare che le 1014 sono le cellule presenti e NON le cellule che si sono formate dal momento della prima mitosi. Un numero estremamente più alto.

Al netto delle mutazioni incompatibili con la vita cellulare possiamo allora ben dire che noi siamo un mix di cellule non del tutto identiche. Un dato da considerare sia quando si effettua uno screening genetico usando come fonte le cellule epidermiche che quando si riprogrammano le cellule somatiche adulte per trasformarle nelle staminali chiamate Induced Pluripotent Stem (iPS).
Il mosaicismo delle cellule epidermiche è stato recentemente studiato da un gruppo della Yale School of Medicine ed i dati sono stati pubblicati sulla rivista Nature.

iPS ®umassmed.edu
"Abbiamo confermato quanto si sospettava, cioè che gli esseri umani sono costituiti da un mosaico di cellule con genoma diverso", afferma Flora Vaccarino, una degli autori del lavoro. "Circa il 30 per cento delle cellule della pelle ha variazioni nel numero di copie di particolari sequenze (copy number variation - CNV), a causa di perdita o duplicazione di alcuni segmenti [rispetto all'originale]. In precedenza si pensava che tali variazioni fossero tipicamente associate a  malattie come il cancro. Il mosaico che abbiamo trovato nella pelle non è inoltre una esclusiva dell'epidermide ma è presente anche nel sangue e nel cervello, solo per citare due esempi".

Le moderne tecniche di sequenziamento del genoma hanno permesso di accumulare in tempi ristretti e ad un costo accessibile una quantità di informazioni prima solo oggetto di speculazioni. Un vantaggio particolarmente importante visto lo sviluppo di tecniche che permettono di ottenere cellule staminali direttamente dai tessuti dell'adulto. Se questo da un lato permette di evitare le problematiche etiche connesse all'uso di cellule embrionali (ES), dall'altro ha allertato i ricercatori per due buoni motivi: il primo è che ci sono dubbi circa la possibilità di assimilare senza ombra di dubbio una iPS ad una ES e che tale processo di reversione non sia foriero di modificazioni non volute; in secondo luogo se le cellule di partenza non sono geneticamente identiche, bisognerà essere molto attenti a ricavare cellule per uso terapeutico, in quanto per pura casualità (o vantaggio proliferativo intrinseco) le iPS ottenute potrebbero derivare da una cellula "mutata" e che tale mutazione sia pericolosa.
Nello studio pubblicato su Nature gli autori hanno confrontato il DNA delle cellule coltivate in laboratorio e ricavate dall'espianto della cute da una zona interna del braccio. L'eterogeneità identificata non era il prodotto della coltura in vitro ma pre-esisteva in piccole frazioni di cellule della pelle.
"Nella pelle, questo mosaicismo è presente e riguarda almeno il 30 per cento delle cellule della pelle" - chiosa la dr.ssa Vaccarino-"l'osservazione di mosaicismo somatico ha conseguenze di vasta portata per le analisi genetiche fatte routinariamente su campioni di sangue. Un campione che riflette l'eterogeneità vista nelle cellule della pelle".

Questo fatto deve preoccuparci? Non in modo irrazionale. Diciamo che sarà necessario implementare una serie di controlli più raffinati prima di usare (o di certificare come buone) delle cellule siano esse a scopo terapeutico che diagnostico. E' ancora troppo fresco il ricordo (descritto nel 2009 e ampiamente citato nei corsi avanzati di terapia cellulare) del bambino portato dai genitori in Russia per essere sottoposto a terapia anti-neurodegenerativa con cellule staminali fetali. Dopo pochi anni, e due ulteriori trattamenti, il bambino sviluppò un tumore cerebrale causato (prove basate sul DNA) dalle cellule iniettate. Cellule che contenevano verosimilmente una mutazione puntiforme, quindi laboriosa da identificare (anzi all'epoca era pressochè impossibile).
Fonti
- Skin cells reveal DNA’s genetic mosaic
Yale, news

- Somatic copy number mosaicism in human skin revealed by induced pluripotent stem cells.
A. Abyzov et al. Nature (2012) 492:438-42

- Donor-Derived Brain Tumor Following Neural Stem Cell Transplantation in an Ataxia Telangiectasia Patient
PLoS Med. 2009 Feb 17;6(2)


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