Ketamina. Anestetico, droga, antidepressivo e ... probabile causa morte di Matthew Perry

Tempo fa ho descritto il più recente esempio di drug-repurposing, il processo con cui una sostanza usata per tutt'altri fini viene ripensata, previa modifica della molecola o del dosaggio, come farmaco per malattie "orfane", prive cioè di adeguati strumenti terapeutici.

"Lo sballo chimico dei Rave party e la terapia anti-depressiva"

La ketamina è una molecola nata come anestetico per gli animali, divenuta poi droga "ricreativa" (termine che detesto in quanto fuorviante) e infine (anche) preziosa risorsa per il trattamento della depressione resistente alle terapie standard.

Credit: Verywell / JR Bee

È di questi giorni la notizia che il compianto attore Matthew Perry era diventato dipendente dalla ketamina nell'ultimo mese di vita e che la sua morte per annegamento sia direttamente riconducibile ad una paralisi causata dalla droga. Una notizia che rinforza una nozione che dovrebbe essere ovvia: qualunque farmaco, specie quelli ad alto rischio (oppiacei, etc) va usato sotto attento monitoraggio medico e l'abuso "ricreativo" non porta mai ad esiti felici.

Image: The Independent

Vale quindi la pena usare l'articolo odierno per riassumere quello che si sa sui meccanismi con cui la ketamina esplica la sua azione.

La ketamina agisce principalmente bloccando i recettori N-metil-D-aspartato (NMDA) nel cervello, di tipo eccitatorio, il cui funzionamento è essenziale per la normale funzione cerebrale. Inibendo questi recettori, questa molecola produce effetti anestetici e analgesici.

In aggiunta a questa azione si è scoperto che la ketamina interagisce con altri recettori e vie nervose, tra cui i recettori degli oppioidi, sistemi monoaminergici e i canali del calcio voltaggio-dipendenti.

I principali effetti della ketamina comprendono (a seconda del dosaggio) l'azione antidepressiva a lungo termine, eccitazione ed euforia, effetti dissociativi fino ad arrivare ad allucinazioni.

Effetti antidepressivi

Il blocco del recettore NMDA porta a un rapido aumento dei livelli di glutammato (neurotrasmettitore eccitatorio) che attiva i recettori AMPA, promuovendo la plasticità sinaptica e la formazione di nuove connessioni neurali. Altra conseguenza del blocco dei recettori NMDA l'innesco di una cascata di cambiamenti biochimici che causano una maggiore produzione di BDNF ("fattore neurotrofico derivato dal cervello"), vero motore della neuroplasticità il cui aumento è associato al miglioramento dell'umore e delle funzioni cognitive.

La ketamina inibisce l'attivazione ripetuta della abenula laterale (LHb), una regione del cervello associata a emozioni negative e depressione. Questo è il meccanismo principale che spiega il suo rapido e duraturo effetto antidepressivo.

Allucinazioni / Effetti dissociativi

Il blocco dei recettori NMDA (che hanno un ruolo chiave nell'integrazione delle informazioni sensoriali) può provocare un blocco della normale elaborazione sensoriale, portando a effetti dissociativi e allucinazioni.

Anche l'aumento dei livelli di glutammato, con l'anomala attivazione di altri recettori, contribuisce ad anomalie percettive.

Paralisi muscolare e analgesia

Anche qui ad essere coinvolto è il blocco del recettore NMDA, data la sua centralità nella trasmissione dei segnali nel sistema nervoso centrale.

A dosi basse la ketamina produce uno stato di ipnosi lieve, sollievo dal dolore e alterazioni delle percezioni visive e uditive.

Aumentando la dose può comparire un effetto dissociativo (noto come k-hole), cioè l’illusione di essere separati dall’ambiente esterno o da se stessi. In questa fase è presente anche blanda paralisi muscolare che, associata ad altre situazioni (essere in una vasca) può avere effetti nefasti.

A differenza di altri anestetici (tipo gli oppiacei) la ketamina non sopprime i riflessi respiratori. Possono però presentarsi effetti collaterali come aumento del battito cardiaco, vertigini, nausea e sogni vividi. 

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"Allucinazioni". Un classico di Oliver Sacks

Riconoscere la canzone ascoltata dalla sola analisi dell'attività cerebrale

Leggere il pensiero è una trama comune o agli spettacoli di "magia" o alle trame di film/libri ambientati in un futuro, spesso visto come distopico. molto al di là da venire.

Una sfida a cui i neuroscienziati stanno lavorando da anni, visto come un complemento nell'apprendimento dei meccanismi cerebrali preposti alla elaborazione dei segnali sensoriali così da essere compresi nel suo contenuto informativo, sia esso semantico/grammaticale/musicale o visivo.

In passato (vedi link in calce al presente) ho descritto i progressi nella misurazione e decodifica di quanto "visto" e processato dal cervello. Oggi presento un articolo del 2023 in cui si descrive la capacità di identificare la canzone ascoltata dal soggetto semplicemente mediante l'analisi dell'attività cerebrale.

In estrema sintesi i ricercatori hanno analizzato un set di dati ottenuto da 29 pazienti sottoposti (per altre ragioni e che hanno acconsentito a essere sottoposti nel frattempo ad altri test) a elettroencefalografia intracranica (iEEG). Ai soggetti fu fatta ascoltare una una canzone dei Pink Floyd e i dati ottenuti usati per ricostruire, mediante algoritmi, sia le regioni cerebrali attivate durante l'ascolto che la una ricostruzione della canzone ascoltata, così da potere essere identificata.

Credit: Ludovic Bellier et al

Si è rilevata una dominanza dell'emisfero destro per la percezione della musica con un ruolo primario del giro temporale superiore (STG), una nuova sottoregione sintonizzata sul ritmo musicale e infine un'organizzazione STG antero-posteriore in cui si evidenziano le risposte durante e all'inizio dei vari elementi musicali.

Lo studio ha dimostrato la fattibilità dell'applicazione di modelli predittivi su brevi dataset acquisiti in singoli pazienti, aprendo la strada all'aggiunta di elementi musicali alle applicazioni dell'interfaccia cervello-computer (BCI).

Per approfondimenti vi rimando agli articoli dedicati: interfaccia cervello-computer; "100 msec per decodificare il volto") e "lettura del pensiero vicina?"; "perché alcuni suoni evocano risposte specifiche?"

Fonte

- Music can be reconstructed from human auditory cortex activity using nonlinear decoding models

Ludovic Bellier et al, (2023) PLOS Biology