Tumore orofaringeo, virus e attività sessuale. Una relazione pericolosa

In una giornata di sole del 1998, Maura Gillison stava percorrendo i sentieri che attraversano il campus della Johns Hopkins University (a Baltimora nel Maryland), ma la sua mente non apprezzava il tepore della bella giornata; come capita spesso a chi fa ricerca la sua attenzione era rivolta ai dati che stavano allora emergendo dai suoi studi sul papillomavirus umano (HPV).

Maura Gillison
(oggi alla Ohio State University)

 L'HPV è un patogeno molto diffuso tra gli esseri umani tanto che praticamente ognuno di noi è venuto in contatto con uno dei 120 sottotipi che definiscono questa famiglia di virus. Un contatto magari asintomatico o dimenticato ma rilevabile anche a distanza di anni grazie al test anticorpale. Se nella stragrande maggioranza dei casi l'infezione con questi virus rappresenta un fastidio trascurabile e temporaneo (a meno di essere immunodepressi) due dei sottotipi virali (HPV-16 e -18) sono da tempo noti come potenziali carcinogeni nelle donne. Dico potenziali perchè l'infezione cronica con questi due, pur pericolosi, HPV aumenta la probabilità (non la certezza) di specifici tumori del collo dell'utero. Per spiegarmi meglio uso i dati americani forniti dal Center for Disease Control (link):

Lesioni verrucose genitali: incidenza femminile pari a circa 360 mila casi ogni anno (molto probabilmente sottostimato).
Tumore della cervice uterina: circa 10 mila donne si ammalano ogni anno (numeri molto fedeli in quanto derivati dalle ospedalizzazioni).

Questo per dire che se si interviene precocemente sulle lesioni pre-cancerose è possibile evitare le problematiche connesse, anche se l'agente infettante è il HPV-16. Tanto più che l'infezione è solo il primo passaggio, quello "facilitante", di una malattia che si manifesta a decenni di distanza dal "contatto".
Se questo pericolo era noto per le infezioni genitali molto poco si sapeva circa la correlazione tra virus e tumore alla gola, una relazione potenzialmente responsabile di decine di migliaia di casi di cancro alla gola ogni anno.
Proprio questo era ciò su cui la Gillison stava meditando. 
Una relazione (HPV-tumore orofaringeo) che sorprese in principio molti clinici dato che fino alla fine degli anni '90, la maggior parte dei casi di cancro nella parte posteriore della gola (orofaringe) era attribuita ad esposizione cronica ad alcol e tabacco (soprattutto tabacco masticato). Ma quando la casistica di pazienti "insospettabili", soggetti cioè con comportamenti improntati al salutismo - come quarantenni maratoneti - divenne non più trascurabile, allora fu chiaro che mancava un tassello e che questo era importante per capire l'incidenza del tumore in soggetti teoricamente non a rischio come i "salutisti". In effetti era la stessa prognosi diversa di tumori "simili" nelle due categorie di persone che indicava come da un punto di vista biologico, i tumori non fossero poi così simili biologicamente. Come spiegare altrimenti il fatto che i tumori orofaringei dei soggetti "salutisti" rispondevano molto meglio alla chemioterapia e alla radioterapia? Una efficacia evidente nella percentuale nettamente superiore di guarigioni (o almeno di sopravvivenza a 5 anni) nei "salutisti" con tumori HPV-positivi rispetto ai soggetti con tumori HPV-negativi, trattati ovviamente in modo identico.

Nota. L'attuale terapia standard per il tumore orofaringeo è una combinazione di cisplatino e di radiazioni. Poichè il trattamento ha vari effetti collaterali (danni alla gola e alla capacità di parlare e deglutire) i medici sono, alla luce delle conoscenze odierne, propensi a sperimentare sui pazienti HPV positivi dei dosaggi diversi che minimizzino i danni a lungo termine.

 Diversa biologia vuol dire verosimilmente diversa genesi della malattia. Anche questa una ipotesi confermata dalle analisi bioptiche che mostrano sostanziali differenze istologiche nelle biopsie positive al HPV rispetto a quelle provenienti da un fumatore con lo stesso tumore.

Quello che preoccupa è che nonostante le tendenze salutiste imperanti si assista oggi ad un aumento del numero di tumori orofaringei. Solo negli USA l'incremento di questa particolare tipologia di tumore vede 10 mila nuovi casi all'anno (la maggior parte dei quali HPV positivi) ed il numero stimato per il 2030 è intorno a 16 mila. In Europa, i tumori orofaringei HPV-positivi sono quadruplicati negli ultimi 15 anni. In Italia 1 su 3 è positivo al virus (vedi anche Adnkronos). In tutto il mondo si stima che il virus sia responsabile, nelle diverse aree, di una percentuale tra il 45% e il 90% dei tumori orofaringei!

Deve esserci allora una qualche variabile (comportamentale o ambientale) in grado di spiegare per quale motivo l'incidenza delle infezioni orali sia aumentata.

Douglas ha affermato che il

suo tumore alla gola sia stato

  "causato" dalle sue pratiche

sessuali (©wikipedia)

Per comprendere questo e spiegare l'immagine di Michael Douglas qui a fianco, riassumiamo brevemente la cronistoria degli studi che hanno portato alla completa accettazione, da parte della comunità scientifica, del coinvolgimento del HPV nei tumori orali e, a seguire del comportamento facilitante questa infezione.
Scrivevo in apertura che la Gillison si interrogava sulla esistenza di una correlazione che gli altri clinici non avevano mai preso in considerazione.

Da dove nacquero i sospetti che la indussero ad iniziare lo studio? Come spesso avviene nella scienza, un ruolo importante è nella capacità di vedere le implicazioni di una osservazione "strana" che la maggior parte dei ricercatori avrebbe scartato considerandola come una anomalia o frutto di casualità. Proprio questo avvenne nel 1996 quando un collega microbiologo alla Johns Hopkins University, Keerti Shah, mostrò alla Gillison i risultati appena ottenuti che mostravano la presenza del HPV in una biopsia di un tumore orofaringeo. 

Si trattava di un caso isolato, di una contaminazione accidentale oppure era la punta di un iceberg di qualcosa di importante? La Gillison che già studiava il virus del papilloma cercò di trovare evidenze più solide di tale coinvolgimento.

Per fare questo diede inizio ad uno studio di popolazione volto a confrontare le persone con tumore orofaringeo con gli individui sani; uno studio che in oltre sette anni ha coinvolto circa 300 partecipanti, a cui furono prelevati campioni di tessuto. Per evitare di condizionare con le proprie ipotesi il risultato dello studio, durante tutta la durata della ricerca i ricercatori coinvolti evitarono di analizzare i dati aspettando di avere reclutato un numero statisticamente sufficiente di soggetti. "La mia politica, quando si fa una analisi epidemiologica è aspettare che tutti i dati siano disponibili", afferma la Gillison, "io non credo a nulla che non sostanziato dai dati. I dati devono parlare da soli". Sante parole!

Quando nel 2005 infine iniziò l'analisi comparativa quello che emerse confermava i timori iniziali: le persone con il tumore generalmente noto come "della testa e del collo" erano positive al virus con una frequenza 15 volte maggiore rispetto ai soggetti sani. Riassumendo, circa il 25 % delle biopsie dei tumori orofaringei non solo erano positive al HPV ma erano positive anche alle due oncoproteine virali E6 ed E7.

Nota. L'HPV è un virus a DNA che codifica per 8 proteine necessarie nelle diverse fasi dell'infezione; alcune di queste (come E6 e E7) sono tra le principali responsabili della tumorigenicità. Una tumorigenicità, è bene precisare, potenziale e limitata a circa due dei 120 tipi di HPV noti: HPV-16 e -18. Come tutti i virus a DNA l'HPV si replica all'interno del nucleo sfruttando l'apparato enzimatico cellulare. Sebbene la replicazione standard sia di tipo episomale, sono stati recentemente descritti casi di integrazione genomica che potrebbero giocare un ruolo chiave nel processo di trasformazione cellulare. Il ciclo vitale, e le manifestazioni cliniche (condilomi e verruche), del HPV è da tempo descritto per quello che riguarda il tessuto epiteliale (genitale o cutaneo). L'infezione delle cellule squamose basali porta ad una iperproliferazione di cellule già "regolate per dividersi". Si tratta per il virus solo di sfruttarne l'armamentario replicativo il più possibile prima che la cellula prosegua lungo il suo percorso differenziativo - mano a mano che si sposta verso la superficie - diventando prima un cheratinocita e poi morendo ripiena di cheratina per assolvere al suo compito di protezione della cute. A questo punto il virus può fuoriuscire dalla cellula oramai inutilizzabile e "andare alla ricerca" di nuove cellule bersaglio (guardate l'animazione presente sul sito dell'università di Bristol, qui). Questo per quanto riguarda le infezioni cutanee. Molto poco però si sapeva della capacità del virus di infettare l'epitelio della mucosa orofaringea.

Una prima indicazione che la scoperta di Shah aveva un interesse clinico venne pubblicato dalla Gillison pubblicato nel 2000, ma non ebbe un particolare impatto. La comunità scientifica ritenne in gran parte che il virus identificato fosse frutto di una contaminazione accidentale e quindi eziologicamente non correlato. Nel 2007 tuttavia il campanello d'allarme generale cominciò a trillare dopo che la Gillison ebbe pubblicato i risultati dello studio settennale sulla popolazione di malati che dimostrava il legame. I risultati del 2008 dimostrarono in modo chiaro che esistevano differenze sostanziali tra i due tipi di tumore (HPV positivi e negativi) e che queste erano fortemente correlate con le attività sessuali dei pazienti: le persone con tumore HPV positivo erano quelle che avevano avuto più rapporti di sesso orale con parter diversi; al contrario mancava ogni correlazione significativa con fumo e alcol. Il contrario nelle persone con tumori HPV negativi.

E qui ci riallacciamo all'immagine di Michael Douglas in apertura. L'attore americano, reduce da una battaglia contro un tumore alla gola, fece scalpore pochi mesi fa quando dichiarò che la causa del suo tumore era stata l'attività sessuale orale da lui praticata con la sua partner (tecnica nota come cunnilingus). Un fatto che non dovrebbe sconvolgere più di tanto visto che l'infezione da HPV nell'apparato genitale femminile è un noto fattore di rischio per il tumore del collo dell'utero (oltre che per le alterazioni benigne come i condilomi o le verruche se localizzate sulla cute). E se il virus passa dall'apparato genitale femminile al cavo orale ed qui in grado di infettare le cellule della mucosa (anche se a bassa efficienza), come potremmo stupirci del risultato?
La dichiarazione di Douglas è importante in quanto serve a rendere consapevoli di un comportamento a rischio.

Tornando ai dati prodotti da Maura Gillison, più del 90 % dei tumori orofaringei HPV-positivi risultatorono associati al virus HPV-16, non a caso il ceppo notoriamente implicato nel tumore dell'utero.
Ma sappiamo anche che è da qualche anno attivo un programma di vaccinazione delle ragazze volto a ridurre drasticamente nei prossimi decenni la frequenza del tumore del collo dell'utero agendo preventivamente nel ridurre le infezioni da HPV. Due sono i vaccini autorizzati, Gardasil di Merck e Cervarix di GlaxoSmithKline. Il fatto che la vaccinazione sia raccomandata, tanto da essere fornita gratuitamente, alle ragazze prepuberi (fascia di età consigliata tra 9 e 26 anni) è direttamente correlato alla necessità di proteggerle dall'infezione sessuale ai genitali conseguente alla attività sessuale con partner infetti.

Allora forse la soluzione è già a portata di mano: estendere la vaccinazione anche ai maschi.
Non corriamo! Abbiamo un problema importante da risolvere. Dimostrare che questa vaccinazione è utile. Il che non è una paturnia precauzionale ma una vera e propria necessità (sacrosanta) imposta dalle autorità sanitarie qualora ci si proponga di estendere l'ambito di utilizzo di un qualunque farmaco ad aree non coperte dalle precedenti sperimentazioni.
Ma ottenere questi dati di efficacia non è semplice dato che a differenza del tumore della cervice uterina (dove il test non è invasivo, basta un pap-test per identificare lesioni pre-cancerose), nel caso del tumore orofaringeo le cellule tumorali sono dentro la tonsilla. Sarebbero quindi necessari follow-up alla vaccinazione altamente invasivi, come la tonsillectomia.
Cosa ovviamente improponibile.

Un altro modo? La proposta di alcuni ricercatori è di analizzare le tonsille di coloro che abbiano nel frattempo subito la tonsillectomia per ragioni non-cancerose, e usare i campioni bioptici per verificare la presenza di cellule pre-neoplastiche. Un approccio che però implicherebbe utilizzare un campione molto più ampio, dovendosi basare su eventi spontanei abbastanza infrequenti come l'infiammazione delle tonsille.

Ci sono altre domande che attendono una risposta:

• l'infezione orale da HPV deriva solo da atti sessuali che coinvolgono il contatto tra la bocca e genitali, o anche da pratiche più frequenti come il bacio profondo?
• perchè solo una minima percentuale di coloro che contraggono una infezione da papilloma orale si ammalano di cancro orofaringeo? Circa il 90 % di coloro che hanno contratto una infezione orale sono da considerarsi completamente guariti (sia per le lesioni che per la presenza di virus) entro i due anni dalla malattia.
• Quale il rapporto tra HPV e altre forme di cancro?  Dato che il virus è in grado di infettare (e modificare) anche le cellule della mucosa orofaringea non è inverosimile che l'HPV sia in grado di infettare anche le cellule delle vie respiratorie profonde, come quelle polmonari, e/o quelle esofagee. Se gli studi condotti sui tumori esofagei non hanno portato a risultati conclusivi è noto che circa il 20 % dei casi di cancro al polmone negli uomini e il 50 % nelle donne si riferiscono a persone che non hanno mai fumato. I dati disponibili sono anche in questo caso incerti. Se in alcuni studi sembra esistere una correlazione significativa tra virus e tumore altri studi hanno confutato tali osservazioni, tra cui uno della stessa Gillison.

C'è ancora molto su cui lavorare, ma il segnale d'allarme non può più essere trascurato.

Nota aggiunta qualche settimana dopo la pubblicazione del post per rendere conto di un nuovo studio pubblicato sul British Medical Journal. Lo studio, una metanalisi di 125 lavori per un totale di quasi 14 mila casi di carcinoma squamoso orofaringeo, ha permesso di osservare la presenza del virus in circa il 25 per cento dei casi, la maggior parte dei quali in Asia e Africa. Una ragione in più per aumentare la guardia (JL Petrick et al, British Journal of Cancer (2014) 110, 2369–2377).

Fonti

- HPV: Sex, cancer and a virus

Nature, novembre 2013

- Prevalence of human papillomavirus in oropharyngeal and nonoropharyngeal head and neck cancer--systematic review and meta-analysis of trends by time and region.

Head Neck. 2013 May;35(5):747-55

- Evidence for a causal association between human papillomavirus and a subset of head and neck cancers
Gillison ML et al, J. Natl. Cancer Inst. (2000) 92 (9): 709–20

- Vaccino contro HPV per la prevenzione tumore del collo dell'utero

Ministero della salute

- Efficacia dei vaccini anti-HPV

Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)