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Cellule uovo funzionanti ottenute dalle staminali

Cellule uovo dalle staminali

Alla fine ci sono riusciti. 
Un team di ricercatori giapponesi coordinato da Mitinori Saitou è riuscito ad indurre il differenziamento di cellule staminali in cellule uovo. Un processo tutt'altro che semplice in quanto necessitante l'attivazione del processo meioitico, il meccanismo alla base della formazione delle cellule germinali (cellule aploidi).
Saitou non è nuovo a queste accelerazioni tecniche come dimostra il lavoro dell'anno scorso in cui dimostrò la fattibilità di ottenere spermatozoi perfettamente funzionanti partendo da due tipi di cellule staminali diverse (vedi sotto).
Ottenere cellule germinali funzionanti è tutto fuorchè un procedimento semplice. Se si riuscirà a ripetere l'esperimento in uomo, sviluppando un procedimento eticamente corretto, questa tecnica potrebbe diventire un valido strumento per supplire ai tanti casi di sterilità femminile ad oggi intrattabili. 
Certo non possiamo sottostimare il potenziale impatto negativo sulla genetica di popolazione che la rincorsa a terapie in grado di fare riprodurre chi, per motivi genetici, non è in grado di farlo. Assenza di selezione vuol dire accumulo di alleli dannosi per la fitness (intesa come capacità di un individuo di raggiungere un età che gli permetta di generare progenie a sua volta fertile) a valori superiori rispetto a quelli di equilibrio. Ma, pur essendo questi argomenti su cui è importante riflettere, la ricerca persegue obiettivi di conoscenza su cui poi saranno le legislazioni a regolare.
Mi limiterò qui a riferire l'aspetto scientifico di questa ricerca.

Gli esperimenti per cercare di ottenere gameti da staminali embrionali o da cellule totipotenti ottenute da adulto (un metodo questo preferibile per motivi etici) sono in corso da anni. Un percorso ad ostacoli e quasi "al buio" dato che le conoscenze di base (e sulla epigenetica in particolare) erano troppo scarse, come ben capiamo a posteriori, perchè tali tentativi avessero una qualche probabilità di riuscita.
Tanto più quando è la cellula uovo l'obiettivo finale del processo differenziativo. Infatti pur essendo anche lo spermatozoo una cellula derivata dalla meiosi, l'oocita è nettamente più complesso e quindi più delicato: lo spermatozoo è una macchina da corsa che deve resistere ad un ambiente ostile e giungere per primo al traguardo; una volta consegnato il "pacchetto di informazioni" il suo scopo si esaurisce e con esso la cellula che si fonde in parte con la cellula ricevente.
La cellula uovo al contrario deve fornire, oltre al proprio pacchetto di informazione genomica, tutta una serie di informazioni locali in grado di indirizzare le prime divisioni cellulari. Un processo tutto a carico della cellula uovo almeno fino al momento in cui l'embrione si "aggancia" alla parete uterina. La caratterizzazione della distribuizione non casuale (ma a gradiente) dei vari morfogeni presenti nella cellula è valsa nel 1995 il nobel a Nüsslein-Volhard e a Eric Wieschaus.
Ricreare una cellula uovo vuol dire quindi assicurarsi che il processo di differenziamento sia in tutto e per tutto completo: non solo deve avvenire la aploidizzazione della cellula ma anche i processi interni devono essere completi. Questo il motivo per cui i risultati in quest'area latitavano mentre approcci diversi su altre cellule (ad esempio da cellula della cute a staminale emopoietica) segnavano un successo via l'altro; tra gli ultimi esperimenti di successo vale la pena menzionare l'ottenimento di spermatozoi perfettamente funzionali partendo sia da cellule embrionali che da cellule pluripotenti ottenute a partire da adulti.
Mitinori Saitou (link al suo lab al Riken Institute)

Ora il team di Saitou (lo stesso team che aveva vinto la sfida sul differenziamento degli spermatozoi) ha riempito questo buco grazie all'articolo pubblicato sulla prestigiosa rivista Science. 
I punti principali del lavoro, condotto sui topi, sono:
  • punto di partenza del processo differenziativo sono state le cellule embrionali (ES) murine 
  • Nel precedente articolo Saitou aveva mostrato come fosse possibile ottenere spermatozoi sia partendo da ES che da IPS (Induced Pluripotent Stem Cell - cellule adulte dedifferenziate ottenute grazie alle metodiche sviluppate da Shinya Yamanaka e John Gurdon, entrambi premiati con il Nobel nel 2012.
  • Le cellule de-differenziate sono state prima trasformate in epiblasti e quindi in cellule germinali primordiali (PGC), diretti precursori dell'oocita.
  • A differenza delle PCG maschili che una volta ottenute e iniettate in un maschio sterile ne permettevano il ripristino della fertilità, le PCG femminili necessitano di ulteriori trattamenti per essere funzionali;
  • trattamenti consistenti nell'incubazione delle cellule con tessuto ovarico. In seguito a tale incubazione si sviluppano spontaneamente delle strutture tissutali di tipo ovarico che trapiantate in una femmina sterile danno origine ad oociti. 
  • Oociti la cui funzionalità è stata validata mediante fertilizzazione in vitro e inserimento nell'utero di un topo accettore. La prole nata da questo processo è a sua volta fertile (la vera prova del successo sperimentale). 
Il protocollo sperimentale sviluppato da Saitou (Nat. Protocols, 2013)


Come è facile immaginare, questa scoperta ha aperto nuove prospettive.
Il gruppo di Saitou sta ora studiando la possibilità di ottenere oociti umani funzionanti come chiave di volta per il trattamento della sterilità. E' indubbio che questo approccio presenti seri problemi sia di tipo etico che pratico. Un solo esempio: l'impossibilità di ottenere il tessuto ovarico necessario per l'incubazione iniziale. E' impensabile l'idea di asporatare, come fatto in topi, l'ovaio sano di una donatrice per trasformarlo in un terreno di coltura adatto a fare sviluppare le cellule uovo di un'altra persona.
L'esperienza insegna che una volta che la via è tracciata le soluzioni eticamente corrette seguono.

Fonte
- Offspring from Oocytes Derived from in Vitro Primordial Germ Cell–like Cells in Mice
Katsuhiko Hayashi et al, (2012) Science, 338 (6109) 971-975

- Spermatogonial Stem Cell Transplantation into Rhesus Testes Regenerates Spermatogenesis 
Producing Functional Sperm
Hermann BP et al, (2012) Cell Stem Cell, 11(5) 715-26

- Generation of eggs from mouse embryonic stem cells and induced pluripotent stem cells,
 Katsuhiko Hayashi & Mitinori Saitou, Nature Protocols (2013) 8, 1513–1524 

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