Gli astrociti, cellule cerebrali che un tempo si pensava avessero solo un ruolo di supporto ai neuroni, sono oggi sotto i riflettori data la loro capacità di influenzare attivamente le funzioni cerebrali.
Una funzione (quella di manutentori e ripulitori) che può prendere una direzione non voluta in presenza di placche amiloidi.
Per approfondimenti circa le potenziali cause della malattia (ipotesi amiloide e non solo) vedi l'articolo precedente. QUI invece un approfondimento sui soggetti che non manifestano alcun sintomo pur essendo portatori delle mutazioni causali l'alzheimer precoce.
Nella malattia di Alzheimer, gli astrociti diventano reattivi in risposta alla presenza di placche di beta-amiloide (Aβ).
Mentre gli astrociti tentano di eliminare queste placche, il processo innesca una reazione a catena che peggiora la sopravvivenza cellulare. Inizialmente, i detriti cellulari e le placche vengono catturati tramite autofagia a cui segue la loro degradazione attraverso il ciclo dell'urea. Tuttavia, tale processo degradativo provoca una sovrapproduzione di GABA (neurotrasmettitore inibitorio), che riduce l'attività cerebrale e porta a disturbi della memoria. Il processo genera anche perossido di idrogeno (H₂O₂), un sottoprodotto tossico che causa ulteriore morte neuronale esitando in processi neurodegenerativi.
Un team di ricercatori coreani ha iniziato ad indagare la causa dell'eccessiva produzione di GABA, sperando di trovare un modo per bloccarne selettivamente gli effetti dannosi senza interferire con altre funzioni cerebrali. Utilizzando approcci di analisi molecolare, imaging ed elettrofisiologia, i ricercatori hanno identificato SIRT2 e ALDH1A1 come enzimi critici coinvolti nella sovrapproduzione di GABA negli astrociti dei malati di Alzheimer.
Nello specifico è stato riscontrato (usando un modello murino di Alzheimer) un aumento della proteina SIRT2 negli astrociti, dato confermato (post-mortem) anche nel cervello di pazienti affetti da Alzheimer.
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| Gli effetti collaterali della rimozione delle placche amiloidi operata dagli astrociti (credit: Molecular Neurodegeneration) |
A conferma del nesso causale, l'effetto positivo sul recupero della memoria ottenuto inibendo SIRT2 (e a cascata minore espressione di GABA) negli astrociti dei topi malati.
Recupero mnemonico parziale in quanto limitato alla sola memoria a breve termine (memoria di lavoro) senza invece alcun miglioramento nella memoria spaziale.
SIRT2 partecipa all'ultima fase della produzione di GABA, mentre il perossido viene prodotto nella fase iniziale del processo. È quindi possibile che l'H₂O₂ venga prodotta e rilasciata continuamente dalle cellule anche in assenza di SIRT2; in conseguenza la degenerazione neuronale potrebbe continuare anche usando farmaci che riducono la produzione di GABA, da cui il limite intrinseco a questa terapia se usata singolarmente.
Dato importante emerso dallo studio è stata l'identificazione di SIRT2 e ALDH1A1 come bersagli a valle, scoperta che consentirà ai ricercatori di separare tra loro gli effetti (deleteri) causati dall'eccesso di GABA e di H₂O₂, pesando il contributo individuale.
Fonte
- SIRT2 and ALDH1A1 as critical enzymes for astrocytic GABA production in Alzheimer’s disease
Mridula Bhalla et al, (2025) Molecular Neurodegeneration volume 20, Article number: 6
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