Vecchi antibiotici ma "nuove" armi nella lotta ai superbatteri.

Un antibiotico sviluppato 80 anni fa e oramai dimenticato da decenni fa potrebbe diventare il nuovo killer dei superbatteri, una minaccia di cui ho parlato in abbondanza su queste pagine (clicca sul tag "superbatteri" per la serie di articoli dedicati).

Nel 2017 l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS/WHO) aveva stilato la lista di 12 famiglie di batteri che, a causa della multi-resistenza agli antibiotici, erano da considerarsi una minaccia reale alla salute su scala globale.

La metà dei farmaci antibatterici (antibiotico è un termine ombrello utile per diverse tipologie di invasori) sono di fatto varianti di molecole identificate come principi attivi quasi un secolo fa, durante quella che venne definita "età dell'oro" degli antibiotici. Una ricerca che ha visto un netto calo produttivo, soprattutto nella seconda metà del secolo scorso, quando si credeva di averne trovati a sufficienza per ogni necessità e che quindi ogni ulteriore investimento nella ricerca sarebbe stato destinato a generare perdite (anche sostanziali) nel bilancio delle aziende farmaceutiche. Fu solo con il doppio fenomeno della comparsa di batteri resistenti a più classi di antibiotici e all'esaurimento dell'armamentario disponibile per curare malattie prima facilmente trattabili, che il problema si pose.

Una delle strategie più convenienti per cercare nuovi strumenti terapeutici è, quando possibile, il drug-repurposing di cui ho trattato in precedenza in attesa di sviluppare/scoprire nuovi principi attivi.

L'antibiotico in questione è la streptotricina, isolata nel 1943 da Streptomyces lavendulae, e poi accantonata a causa di studi preliminari che ne avevano rilevato un rischio di nefrotossicità.

Tornata oggi sotto i riflettori per la sua capacità di colpire i batteri Gram negativi, tipologia di batteri molto comune tra quelli responsabili di patologie e con molti esempi di multiresistenza agli antibiotici.

Nota. Senza entrare in troppi dettagli strutturali, la differenza tra i Gram positivi e i Gram negativi, basata sulla possibilità di essere colorati dalla colorazione di Gram, è che i secondi hanno una membrana esterna alla parete cellulare che è di minori dimensioni ma meno permeabile ai farmaci.

Non solo impermeabili ma insensibili ai tanti antibiotici che hanno come bersaglio proprio la parete cellulare, sia bloccandone la sintesi che agendo sulla sua struttura. 

In realtà i test condotti sulla streptotricina erano preliminari e il suo essere scartata dipese più che all'altro dall'abbondanza di alternative.

I nostri tempi grami hanno fatto sì che i ricercatori di Harvard la ripescassero valutando se fosse possibile modificarla per renderla più sicura.

Ed ecco quindi la scoperta della nourseotricina, un prodotto da batteri del suolo (in gran parte gran-positivi) che è di fatto una miscela di antibiotici, con nomi individuali come streptotricina F (S-F) e streptotricina D (S-D).

Nota. Gli antibiotici nascono in natura come arma per eliminare la concorrenza di altri microbi che occupano la stessa nicchia ecologica. Una battaglia che va avanti da sempre durante la quale i "bersagli" sviluppano contromisure che vengono poi superate dai produttori con sempre nuove versioni della molecola.

Il dato interessante è che mentre la nourseotricina (il mix) e la S-D mostrano effetti tossici sulle cellule renali in coltura, questo non è il caso dell'S-F pur mantenendo la capacità di uccidere i batteri gram-negativi anche quelli resistenti a varie classi di antibiotici. Osservazione confermata anche su modelli murini in cui l'azione antibiotica era presente a dosaggi che non causavano danni renali anche sul lungo periodo.

Non è ancora ben chiaro il meccanismo con cui la streptotricina colpisca i gram-negativi, salvo che agisce sulla sintesi proteica favorendo errori nel processo di traduzione del mRNA. Riuscire a penetrare i dettagli molecolari dell'inibizione potrebbe aprire la strada allo sviluppo di una nuova classe di antibiotici specifica per i ceppi resistenti.

Altra informazione da ottenere è la "facilità" con cui i gram-negativi possono evolvere delle contromisure a questa classe di farmaci. La "facilità" è funzione di quanto conservato sia il bersaglio delle streptotricine; tanto maggiore la conservazione, tanto minore la possibilità che questo possa essere cambiato così da generare la resistenza.

Fonte

- Streptothricin F is a bactericidal antibiotic effective against highly drug-resistant gram-negative bacteria that interacts with the 30S subunit of the 70S ribosome

Christopher E. Morgan et al, (2023) PLOS Biology