La variante E4 del gene dell'apolipoproteina E (APOE-ε4) rappresenta il principale fattore di rischio genetico per l'Alzheimer (AD) e come tale è un marcatore di rischio utile nelle forme familiari della malattia.
Sui problemi legati alla comprensione delle cause prime della malattia (ivi compresa la fallacia della ipotesi amiloide) ne ho già scritto in passato. Per dettagli ––> Il crollo dell'ipotesi amiloide e ––>L'ipotesi autoimmune.
Giusto per dare qualche numero possedere una copia di questa variante aumenta il rischio di 3-4 volte, mentre possedere due copie (raro in quanto implica averlo ricevuto da entrambi i genitori) lo aumenta di 15 volte.
Più della metà dei malati è portatore della variante APOE-ε4.
Da un punto di vista meccanicistico è noto da anni che la APOE è coinvolta nel trasporto del colesterolo alle cellule cerebrali, ma finora mancavano informazioni sul suo ruolo preciso e su come la variante ε4 interferisse nel suo compito.
In linea generale le apolipoproteine sono la componente proteica delle lipoproteina plasmatiche il cui ruolo è legare e trasportare i lipidi del sangue a vari tessuti del corpo per il metabolismo e l'utilizzo.
Di interesse dunque l'articolo da poco pubblicato sulla rivista Nature da ricercatori del MIT in cui si dimostra che la disfunzione della proteina danneggia la guaina lipidica che isola le fibre nervose e permette al segnale nervoso di non dissiparsi lungo il percorso.
I dati ottenuti dallo studio forniscono quindi una panoramica dei meccanismi alla base della perdita di memoria nell'Alzheimer e offrono nuove prospettive di trattamento.
Come materiale di studio i ricercatori hanno utilizzato il tessuto autoptico prelevato dalla corteccia prefrontale di soggetti affetti da AD e da controlli. Nel dettaglio 8 di questi donatori avevano 2 copie di APOE-ε4 (da qui ε4) ed erano affetti da AD, 12 erano portatori di 1 copia della variante e 12 i controlli (portatori della variante normale ε3).
Su questi campioni si è effettuata l'analisi dello stato trascrizionale su singola cellula (single-cell transcriptomics), una modalità di indagine estremamente potente per misurare i livelli di espressione genica in vari tipi di cellule (inclusi diversi tipi di neuroni e cellule gliali) e compararli.
Dal confronto tra i tre gruppi è stato possibile identificare 484 processi (percorsi molecolari) alterati dalla presenza della variante ε4.
Tra le alterazioni identificate, la sovraregolazione delle vie infiammatorie e immunitarie, la sottoregolazione delle vie coinvolte nei processi sinaptici, l'aumento dei marcatori di stress cellulare e l'alterazione del metabolismo cellulare. Tali cambiamenti sono stati osservati, oltre che nei neuroni, in vari tipi di cellule gliali.
Certamente la maggioranza di questi sono epifenomeni, conseguenza indiretta o diretta della alterazione a monte, e qui entra in gioco la bravura sperimentale dei ricercatori per identificare le alterazioni causali per la malattia.
Ulteriori analisi hanno identificato 17 processi associati ad anomalie del metabolismo lipidico, incluso il metabolismo di steroidi, acidi grassi e trigliceridi. In estrema sintesi la variante ε4 provoca un aumento della sintesi del colesterolo negli oligodendrociti, cioè le cellule gliali che formano la guaina lipidica nota come mielina, che riveste le fibre nervose nel cervello.
Nota. La trasmissione nervosa ad alta velocità è resa possibile dalla presenza di un isolante (proprio come nei cavi elettrici), la mielina, avvolto attorno agli assoni nel sistema nervoso (SNC) centrale e periferico. Nel SNC questo involucro è fornito dagli oligodendrociti mentre in periferia è prodotto dalle cellule di Schwann. Alterazioni sostanziali di questo isolante sono alla base di malattie come la SLA e la sclerosi multipla, e la sindrome di Guillain-Barré, rispettivamente.
Le alterazioni rilevate sono dipendenti dal numero di copie ε4 presenti, con i campioni di tessuto dei malati di Alzheimer che mostrano variazioni maggiori nei processi metabolici sopra descritti rispetto a quelli con una sola copia di ε4 o con due copie di ε3.
Un test diretto dell'ipotesi è stato effettuato coltivando gli oligodendrociti portatori delle diverse varianti del gene APOE e confrontandone la capacità di trasportare il colesterolo alla membrana cellulare (destinazione naturale); nelle cellule portatrici di ε4 il colesterolo si accumula negli organelli e questo "ingorgo" innesca uno stato di stress cellulare e, a cascata, anomalie funzionali e strutturali come evidente anche dalla ridotta quantità di mielina prodotta.
Dato importante però è che la mielinizzazione poteva essere ripristinata somministrando ciclodestrina, una molecola di natura oligosaccaridica capace di promuovere il trasporto del colesterolo. Il risultato è stato osservato sia in coltura che in vivo usando topi anziani portatori di 2 copie di ε4 (che mostrano neurodegenerazione e sintomi simili all'Alzheimer), la cui memoria e capacità di apprendimento è migliorata in seguito al trattamento.
L'insieme dei dati stabilisce un chiaro legame tra APOE-ε4, colesterolo e formazione del rivestimento mielinico nel cervello. Si evidenzia inoltre come questi fattori si combinano per produrre la perdita di memoria caratteristica dell'Alzheimer e indicano nella sintesi del colesterolo e le sue vie di trasporto come un obiettivo potenziale per nuovi farmaci.
Fonte
- APOE4 impairs myelination via cholesterol dysregulation in oligodendrocytes
Joel W. Blanchard et al, Nature (2022) 611, pp. 769–779
*** Aggiornamento giugno 2023 ***
Uno studio pubblicato a fine maggio su Nature Medicine ha evidenziato nei livelli ematici di GFAP (proteina indicatrice dell'attivazione astrocitaria) un buon indicatore, se associato al carico amiloide e alla proteina Tau, per predire il rischio di sviluppare i sintomi della malattia di Alzheimer.
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